一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法技术

技术编号:22153427 阅读:21 留言:0更新日期:2019-09-21 05:41
一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶及其制备方法,本发明专利技术涉及医药技术领域。将草乌中制备出来的乌头碱经醇碱溶剂系统水解,用大孔树脂富集水解液,获得乌头原碱粗品。用盐酸溶液溶解乌头原碱粗品,加入一定量无水乙醇旋转蒸发获得乌头原碱盐酸盐水合物共晶粗品。用甲醇和乙醇中的一种或两种溶剂溶解共晶粗品,加入乙酸乙酯置于室温下挥发后得到白色块状晶体,即为乌头原碱盐酸盐水合物共晶。制备得到的乌头原碱盐酸盐水合物共晶的分子式为C25H42NO9

Eutectic of aconitine hydrochloride saline compound and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法
本专利技术涉及医药
,提供了一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法。
技术介绍
蒙成药那如-3和那如-5处方中制草乌药材为其君药。据蒙医理论,方中制草乌祛风寒、通络、止痛。用于风湿、类风湿性关节炎,皮肤瘙痒症,湿疹,腰痛症。草乌为毛茛科植物北乌头(AcointumKusnezoffuReichb.)的干燥块根加工而成。蒙医认为制草乌具有杀“粘”,止痛,燥“黄水”等功效。中医认为制草乌其性味辛、苦、热,有毒,有祛风除湿,温经止痛之功效,用于风寒湿痹,关节疼痛,跌打损伤疼痛,心腹冷痛等症。草乌的主要有效成分是乌头类生物碱。乌头类生物碱是一种具有很强生理活性的双酯类生物碱,现代药理学研究证明乌头类生物碱具有抗炎、镇痛、免疫调节等作用。然而,乌头类生物碱也是草乌中毒性最强的成分,小鼠口服乌头碱的半数致死量为1.8mg/kg,成人单次服用乌头碱的致死剂量为1-2mg。基于草乌药材中乌头碱很强的毒性,在临床上使用的是草乌炮制品。同时2015版中国药典规定制草乌中乌头碱型生物碱的总量不能超过0.04%。在蒙药制剂的生产过程中,草乌药材需要经过诃子汤炮制减毒后才能用于制剂;在中药制剂的生产过程中,草乌药材需要经过水煎煮减毒后才能用于制剂。在专利(申请号:201910244708.4)中定量阐述了蒙药炮制草乌减毒的过程,传统蒙药炮制方法用酸性诃子汤反复浸泡草乌,浸泡3-7天,每天更换诃子汤一次。反复更换诃子汤致使草乌中乌头碱的含量减低,通过不同的炮制时间来达到制草乌中乌头碱含量为0.04%的限度。然而在中药炮制方法中,水煎煮法将草乌中乌头碱转化为低毒性的苯甲酰乌头原碱和乌头原碱。尽管两种炮制方法减毒的原理不同,但都需要控制乌头碱在制草乌中含量为0.04%的限度范围之内。因此,不恰当的炮制会导致不同批次间制草乌中乌头碱含量存在较大的差异。不管是蒙医、中医中使用的制草乌,炮制的过程中都存在不足。不同种植时间、地点、采集时间影响了草乌中乌头碱的含量;不同经验炮制技术人员和不同炮制时间导致了制草乌中乌头碱的含量差异。这种差异直接影响了传统制剂的用药安全性。在部颁标准(WS3-B-3141-981)中,将生川乌和草乌作为原料药制备乌头注射液,其主治功能为镇静、止痛,用于胃癌、肝癌等晚期癌症的疼痛。乌头注射液的两个国药准字号分别为Z22023717和Z37021104,每支注射液的规格为每支装1ml:0.62mg(乌头原碱),性状为淡黄色的澄明液体。该注射液的制备工艺简单,用乙醇冷浸和水煎煮提取药材制备注射液。然而乌头碱转化无法控制,乌头碱的残留量不明确,注射液中淡黄色不明成分无法阐明。在专利(申请号:200610017014.X)中,草乌药材在常温超高压条件下将乌头碱直接处理成为乌头原碱,用乙醇从药材中提取了乌头原碱。虽然省去了后续水解乌头碱程序、减少了成分的损失、缩短了工时、节省了能源,但还是无法确定注射液中乌头原碱的准确含量,无法阐述注射液中其他不明成分。虽有专利涉及到了草乌的炮制减毒(CN201110153870.9)及常温超高压减毒(申请号:200610017014.X),但本研究的关键技术点完全不同于现有专利的技术要求。本研究以生草乌为原料,通过提取草乌中的毒性成分乌头碱、醇碱溶液水解乌头碱的酯键、大孔树脂富集纯化制备乌头原碱、18-19%的盐酸与无水乙醇制备乌头原碱盐酸盐水合物共晶粗品、用无水甲醇或乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂制备乌头原碱盐酸盐水合物共晶。通过化学动力学阐明乌头碱水解99%以上需要的准确时间(7个半衰期),不会因为乌头碱在后续制剂中的大量残留及质量不可控而影响最终制剂的安全性。乌头原碱为五个醇羟基的二萜类生物碱,脂溶性较低。在水解实验过程中,乌头原碱中伴随有可溶性色素类杂质。通过大孔树脂成功富集到乌头原碱并且除去了水解过程中产生的盐和反应过程中多余的碱。乌头原碱经盐酸处理,无水乙醇旋转蒸发干燥得到结晶粗品。最后经重结晶法成功除去了可溶性色素类杂质并制备高纯度乌头原碱盐酸盐水合物共晶原料。不同晶型对药物的结晶性、溶解性、稳定性、生物利用度乃至药效等有重要的影响。乌头原碱盐酸盐水合物共晶中乌头原碱阳离子、氯阴离子及水分子通过氢键非共价键相互作用,影响了原有乌头原碱分子作为活性物质的制备过程。药物共晶技术扩展了乌头原碱在制剂中的适用范围。
技术实现思路
本专利技术旨在公开了一种乌头原碱盐酸盐水化合物共晶及其制备方法。考虑到草乌药材在蒙医药中的大量使用,本工艺只涉及将草乌药材处理成草乌粗粉,经有机溶剂提取、纯化制备其毒性成分乌头碱。用1H-NMR,13C-NMR,DEPT,H-HCOSY,HMBC,HSQC,NOSEY确定乌头碱的结构。考虑到乌头碱的精确水解,用化学动力学确定乌头碱水解的动力学参数,计算获得水解99%以上乌头碱的时间。乌头碱水解为乌头原碱的反应液中含有生成的盐及过量的碱。大孔树脂既富集乌头原碱,除去反应过程中产生的盐及过量的碱。将反应液稀释后经大孔树脂处理得到乌头原碱粗品。将乌头原碱粗品1.0g溶解到18-19%的HCl溶液中,60℃水浴条件下搅拌1小时,加入无水乙醇60℃旋转蒸发至干。溶于无水乙醇、甲醇或无水乙醇和甲醇的混合溶剂,再加入乙酸乙酯,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到乌头原碱盐酸盐水化合物共晶。在反应温度为60和85℃、水解99%以上乌头碱时甲醇/氢氧化钾溶剂系统所需时间为5.95h和3.22h;甲醇/氢氧化钠溶剂系统所需时间为4.97h和3.99h。将甲醇/氢氧化钾或氢氧化钠水解液用水按照1:100-500稀释,稀释液缓慢加入到预处理过的D001、HPD-100、HPD-750、HPD-722、SIP1300、X-5型大孔吸附树脂柱上,乌头原碱与大孔树脂的重量比为1:10~200。用水冲洗大孔树脂并用pH试纸检测流出液碱性至pH=7,用真空泵抽干大孔树脂中的水分,无水乙醇冲洗大孔树脂,回收乙醇得乌头原碱粗品。乌头原碱盐酸盐水合物共晶的不对称单元中乌头原碱阳离子,氯阴离子和水分子化学计量比是1:1:1。所述共晶的XRD谱图特征峰值出现在:9.74-7.78°,11.14-11.18°,11.84-11.88°,11.92-11.96°,12.12-12.14°,12.62-12.64°,13.02-13.04°,13.82-13.86°,14.50-14.54°,17.32-17.36°,18.42-18.46°,19.54-19.58°,21.34-21.38°,21.78-22.72°,23.34-23.38°,27.72-27.76°,28.34-28.36°,28.64-28.68°,29.32-29.36°,29.94-29.96°,30.38-30.42°,30.62-30.66°,30.92-30.96°,32.64-32.68°,32.78-32.82°,33.86-33.90°,34.32-34.36°,36.34-38°,37.56-37.60°,37.84-37.88°,42.46-42.50°,42.54-42.58°处显示有特征衍射峰。以乌头原碱阳离子为活性成分单元,氯阴离子和水分子本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:将乌头原碱粗品1.0g溶解到18‑19%的HCl溶液中,60℃水浴条件下搅拌1小时,加入无水乙醇60℃旋转蒸发至干;溶于无水乙醇、甲醇或无水乙醇和甲醇的混合溶剂,再加入乙酸乙酯,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,1‑30天后得到乌头原碱盐酸盐水化合物共晶。

【技术特征摘要】
1.一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:将乌头原碱粗品1.0g溶解到18-19%的HCl溶液中,60℃水浴条件下搅拌1小时,加入无水乙醇60℃旋转蒸发至干;溶于无水乙醇、甲醇或无水乙醇和甲醇的混合溶剂,再加入乙酸乙酯,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,1-30天后得到乌头原碱盐酸盐水化合物共晶。2.根据权利要求1所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:用18-19%的HCl溶液溶解乌头原碱粗品,使乌头原碱成为盐酸盐形式。3.根据权利要求2所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:用无水乙醇、甲醇或无水乙醇和甲醇的混合溶剂溶解乌头原碱盐酸盐。4.根据权利要求3所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:添加乙酸乙酯反溶剂使溶液过饱和度增加推动晶体成核,溶析结晶制备乌头原碱盐酸盐水合物共晶。5.根据权利要求4所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:在反应温度为60和85℃、水解99%以上乌头碱时甲醇/氢氧化钾溶剂系统所需时间为5.95h和3.22h;甲醇/氢氧化钠溶剂系统所需时间为4.97h和3.99h。6.根据权利要求5项所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶的制备方法,其特征在于:将甲醇/氢氧化钾或氢氧化钠水解液用水按照1:100-500稀释,稀释液缓慢加入到预处理过的D001、HPD-100、HPD-750、HPD-722、SIP1300、X-5型大孔吸附树脂柱上,乌头原碱与大孔树脂的重量比为1:10~200;用水冲洗大孔树脂并用pH试纸检测流出液碱性至pH=7,用真空泵抽干大孔树脂中的水分,无水乙醇冲洗大孔树脂,回收乙醇得乌头原碱粗品。7.根据权利要求6项所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶,其特征在于:乌头原碱盐酸盐水合物共晶的不对称单元中乌头原碱阳离子,氯阴离子和水分子化学计量比是1:1:1。8.根据权利要求7所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶,其特征在于:所述共晶的XRD谱图特征峰值出现在:9.74-7.78°,11.14-11.18°,11.84-11.88°,11.92-11.96°,12.12-12.14°,12.62-12.64°,13.02-13.04°,13.82-13.86°,14.50-14.54°,17.32-17.36°,18.42-18.46°,19.54-19.58°,21.34-21.38°,21.78-22.72°,23.34-23.38°,27.72-27.76°,28.34-28.36°,28.64-28.68°,29.32-29.36°,29.94-29.96°,30.38-30.42°,30.62-30.66°,30.92-30.96°,32.64-32.68°,32.78-32.82°,33.86-33.90°,34.32-34.36°,36.34-38°,37.56-37.60°,37.84-37.88°,42.46-42.50°,42.54-42.58°处显示有特征衍射峰。9.根据权利要求8所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶,其特征在于:以乌头原碱阳离子为活性成分单元,氯阴离子和水分子为共晶配体;单晶结构的不对称单元中含有三个乌头原碱阳离子,三个氯阴离子和三个水分子,分子式C25H42NO9+Cl-·H2O,相对分子量为554.06。单晶X-射线衍射结构分析显示:乌头原碱盐酸盐水合物共晶的单晶体为正交晶系,空间群为P212121,其轴长a=16.3296(2)A°,b=16.3759(4)A°,c=31.1186(5)A°;轴角α=90°,β=90°,γ=90°,Z=12,结构式如下所示:10.根据权利要求9所述的一种乌头原碱盐酸盐水合物共晶,其特征在于:其化学结构经1H-NMR,13C-NMR,DEPT,H-HCOSY,HMB...

【专利技术属性】
技术研发人员:李汉青顼佳音高源源吴珊珊
申请(专利权)人:内蒙古自治区国际蒙医医院内蒙古自治区蒙医药研究所
类型:发明
国别省市:内蒙古,15

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