一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法技术

技术编号:22153416 阅读:39 留言:0更新日期:2019-09-21 05:41
本发明专利技术涉及乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法,将4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐,降温搅拌得到晶型C。本发明专利技术公开的制备晶型C的方法,操作简便,工艺重现性好,对该药物的商业化生产具有重要价值。

Preparation of crystal form C of levotinib mesylate

【技术实现步骤摘要】
一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法
:本专利技术涉及药物化学
,具体涉及一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法。
技术介绍
:乐伐替尼(Lenvatinib,商品名:Lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,具有新颖的结合模式,除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外,还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性。乐伐替尼于2015年2月13日获得美国FDA批准用于治疗具有先进性,分化型甲状腺癌的患者。化学名称为:4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺,其结构式如式I:上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐,专利WO2005063713(A1)公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型A、B、C、F、I和乐伐替尼乙磺酸盐的晶型α、β。该专利报道了晶型C的4种制备方法:方法(1)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐二甲基亚砜合物结晶中加入醋酸正丁酯,搅拌析晶得到晶型C;方法(2)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐醋酸合物中加入乙醇,需要搅拌36h后得到晶型C;方法(3)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入醋酸与甲磺酸混合,溶解之后需要加入晶型C(晶种)以及醋酸异丙酯等,制备过程中需要多次调节温度,多次加入不同溶剂等;方法(4)、将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入醋酸混合,再向其中加入甲磺酸,溶解后向其中加入2-丙醇,并加入晶型C(晶种),后续过程中要分14次加入2-丙醇,过滤,洗涤后再于乙醇中搅拌过滤烘干得到晶型C。该专利报道的晶型C的制备工艺繁冗,反应过程较难控制、工艺不易重复,容易发生混晶现象,存在搅拌析晶时间过长等问题。因此在工业化过程中受到很大程度的限制,不利于晶型C的规模化生产和用药安全。
技术实现思路
:本专利技术的目的在于针对现有技术的不足,提供一种制备工艺简单,更适合工业化生产的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法。本专利技术提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法,其特征在于:4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。进一步,将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺加入特定有机溶剂中,加热到40~55℃,加入甲磺酸搅拌成盐,降温到0~10℃,过滤干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C。进一步,所述特定有机溶剂为选自甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚或它们的混合物,优选乙醇。本专利技术的有益效果在于本专利技术提供的制备乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的方法,工艺提纯效果显著,操作简便,能稳定地获取目标晶型,成本低廉,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。附图说明图1实施例1制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图2实施例2制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图3实施例3制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图4实施例4制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图5实施例5制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图6实施例6制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)图7实施例7制备的乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的X-射线粉末衍射图(XPRD)具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步的阐述,其目的是为了更好的理解本专利技术的内容,但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1室温下将1.0g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和10mL乙醇加入反应瓶中,加热至50℃。将0.24g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶1.13g。实施例2室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL乙醇加入反应瓶中,加热至55℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶11.6g。实施例3室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL甲醇加入反应瓶中,加热至45℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶10.1g。实施例4室温下将1.0g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL甲基四氢呋喃加入反应瓶中,加热至50℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶12.5g。实施例5室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL丙酮加入反应瓶中,加热至50℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌0.5h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶11.1g。实施例6室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL乙酸乙酯加入反应瓶中,加热至50℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌0.5h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶11.5g。实施例7室温下将10g4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和100mL乙酸异丙酯加入反应瓶中,加热至50℃。将2.4g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌0.5h。降温至0~10℃,过滤,干燥,得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶11.4g。本文档来自技高网
...

【技术保护点】
1.一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法,其特征在于:4‑(3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C,所述的特定有机溶剂为选自甲醇、乙醇、2‑甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙二醇二甲醚或它们的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法,其特征在于:4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和甲磺酸在特定有机溶剂中反应成盐得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C,所述的特定有机溶剂为选自甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异...

【专利技术属性】
技术研发人员:王亚平竺伟
申请(专利权)人:尚科生物医药上海有限公司
类型:发明
国别省市:上海,31

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1