一种R-米格列奈钙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种R‑米格列奈钙的制备方法，所述方法包括以下步骤：第一步：以(R)‑2‑苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至‑5℃，加入(R)‑2‑苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，第二步：将产物溶解于乙醇中，加入3‑5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4‑0.6N的氯化钙水溶液，析出白色固体，过滤，得粗品，第三步：将R‑米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌析晶，过滤得白色固体R‑米格列奈钙。

Preparation of R-Miglinide Calcium

【技术实现步骤摘要】
一种R-米格列奈钙的制备方法
本专利技术涉及一种R-米格列奈钙的制备方法，更具体地说是一种以(R)-2-苄基丁二酸为原料制备R-米格列奈钙的方法。
技术介绍
米格列奈钙(MitiglinideCalcium)，是一类苯丙氨酸的衍生物，单独用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病的降糖药物，该药具有起效快，半衰期短的特点。米格列奈钙具有R型和S型两种立体异构体，其中R-米格列奈钙经实验证明不具有医药活性，因此在米格列奈钙药品质量控制中必须针对其对映体R-米格列奈钙的含量进行控制。R-米格列奈钙结构式如下：当对米格列奈钙的含量进行分析测定时，需要用R-米格列奈钙对照品作为对照，。目前没有市售的R-米格列奈钙对照品，R-米格列奈钙的制备方法(CN101973926)中以丁二酸二甲酯为起始原料，经Stobbe缩合，Pd/C氢化，手性拆分，再与顺-全氢异吲哚低温缩合成R-米格列奈，再与氯化钙成盐得到。该方法的缺点是：一是合成路线达七步之多，使得试剂种类多，周期长，收率低；二是合成过程中直接使用钠块制备质子化试剂甲醇钠，生成了大量易燃易爆的氢气，安全系数较低。
技术实现思路
本专利技术为克服现有技术的缺点，研究出一种新的R-米格列奈钙的制备方法，该方法采用“一锅煮”方法，以(R)-2-苄基丁二酸为原料在低温条件下与顺式-全氢异吲哚盐酸盐缩合形成R-米格列奈酸，再与氯化钙成盐得到目标产物，极大的缩短了合成时间，提高了合成效率与得率，特别是所得产物纯度高，可以作为对照品使用。本专利技术的目的：采用“一锅煮”方法合成高纯度的R-米格列奈钙，为S-米格列奈钙的质量控制提供对照品。本专利技术的有益效果：利用本专利技术的技术方案，极大的缩短了合成时间，且能获得含量达99.9％的R-米格列奈钙，为S-米格列奈钙的质量控制提供了所需的对照品。以下通过实验数据进一步说明本专利技术的有益效果：本专利技术的技术方案：一种R-米格列奈钙的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步：以(R)-2-苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至-5℃，加入(R)-2-苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体R-米格列奈。第二步：将R-米格列奈溶解于乙醇中，加入3-5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴加0.4-0.6N的氯化钙水溶液，析出白色固体，过滤，得R-米格列奈钙粗品。第三步：将R-米格列奈钙用10体积乙醇回流溶解，室温搅拌析晶，过滤得白色固体R-米格列奈钙。其中，第一步R-苄基琥珀酸与顺式全氢异吲哚缩合反应温度为-10～-15℃。第一步用酸调pH为2～3，再进行减压蒸除二氯甲烷。本专利技术的方法，和现有技术差异在于：一是直接使用(R)-2-苄基丁二酸作起始物料，简化合成过程；二是在R米格列奈酸的合成中采用低温缩合方法，严格控制反应温度。本专利技术的重点在于：第一步缩合反应中，采用咪唑与氯化亚砜在-5℃下与(R)-2-苄基丁二酸形成活性中间体，再与顺式全氢异吲哚进行缩合得到R-米格列奈酸，经成盐精制获得成品。本专利技术的方法，和现有技术相比，优点在于：一是本专利技术直接利用(R)-2-苄基丁二酸作为起始物料，减化了合成路线，能较快的得到米格列奈钙R异构体高纯度对照品；二是较比现有技术羰基二咪唑方法应用，本专利技术利用咪唑与氯化亚砜在低温下“一锅煮”参与R-米格列奈酸的缩合反应，所选取的物料较易获得；三是合成方法采用低温缩合的方式，较比现有技术不采用低温的方式更不容易产生位置异构体。具体实施方式：以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。实施例1步骤(1)：缩合在1000mL三口瓶中加入28.8g咪唑(0.42mol)，600mL二氯甲烷，于室温下搅拌溶解，缓慢滴加9.0mL二氯亚砜，并降温至-5℃，向反应液中加入41.6gR-苄基琥珀酸(0.2mol)，搅拌反应1h，将顺-六氢异吲哚盐酸盐溶解于60mL二氯甲烷中，转移至滴液漏斗缓慢滴加至反应液中，滴加的反应液温度控制在-15℃左右，滴加时间为30min，滴毕，反应2h，缓慢升至室温，用1NHCl调节pH至2～3，分液，水洗两次，蒸出有机相，得白色固体45.4g，收率72％。步骤(2)：成盐取20.0gR-米格列奈固体，加入200mL无水乙醇室温下搅拌溶解，用4％(w/w)的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，滴加0.5N氯化钙溶液(6.9g氯化钙溶于200mL水)，大量白色固体析出，滴毕，加入50％乙醇320mL搅拌1h，过滤，于55℃常压干燥12h，得R-米格列奈钙21.4g，收率96％。步骤(3)：精制将10gR-米格列奈钙用100mL95％乙醇回流溶解，搅拌降温析出，10-15℃保温2h，过滤，用10mL95％乙醇淋洗，烘干，得8.8gR-米格列奈钙。高效液相色谱法测定含量99.9％，收率88％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种R‑米格列奈钙的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步：以(R)‑2‑苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至‑5℃，加入(R)‑2‑苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体R‑米格列奈。

【技术特征摘要】
1.一种R-米格列奈钙的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步：以(R)-2-苄基丁二酸为原料,将咪唑溶于二氯甲烷，加入二氯亚砜并降温至-5℃，加入(R)-2-苄基丁二酸搅拌，反应完毕，加入盐酸顺式全氢异吲哚，低温反应完毕，调酸水洗，减压蒸除二氯甲烷，得到白色固体R-米格列奈。第二步：将R-米格列奈溶解于乙醇中，加入3-5％(w/w)的氢氧化钠溶液，混合均匀后滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：文万江，何平清，彭常春，郭林峰，
申请(专利权)人：江西济民可信药业有限公司，江西济民可信金水宝制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36