一种合成阿维巴坦关键中间体及其重结晶工艺制造技术

本发明专利技术公开了一步法合成阿维巴坦关键中间体（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯及其重结晶工艺。以L‑焦谷氨酸为原料，一步合成淡黄色的（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯，经重结晶得到白色的（S）‑N‑叔丁氧羰基焦谷氨酸‑2‑苄酯，纯度99%以上，收率95%以上。该方法反应条件温和，操作简单，绿色高效，产品稳定且有利于下一步反应，便于工业化生产。

A Key Intermediate for the Synthesis of Averbatan and Its Recrystallization Process

【技术实现步骤摘要】
一种合成阿维巴坦关键中间体及其重结晶工艺
本专利技术属于原料药和医药中间体制备
，特别涉及一种β-内酰胺酶抑制剂新药阿维巴坦（NXL104）中间体的制备方法。
技术介绍
阿维巴坦最初是由法国的Aventis感染部门开发的，随后由Novexel开发，最后由阿特维斯（Actavis）和阿斯利康（AZN）共同研发。2015年2月，它们联合开发的阿维巴坦和头孢他啶的复方药物Avycaz取得EMA的审批上市，用于治疗复杂的成人腹腔内感染（cIAI）及并发尿路感染（cUTI）。阿维巴坦对于A类、C类和超广谱β-内酰胺酶都有成效。Avibactam化学名为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸甲酯，为DBOS类化合物，是一种新型可再生的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦原料L-焦谷氨酸通过苄基选择性保护羧基，叔丁氧羰基选择性保护氮原子来对两个主要官能团进行保护。专利WO20140248242中报道了一种阿维巴坦中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的合成方法，以L-焦谷氨酸为原料需三步反应才能得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯产品。该方法的反应条件复杂，工艺不稳定，需要一直维持低温状态，反应过于缓慢，反应时间在26h以上，耗时长反应收率最高可达84%，且置换溶剂与二氯亚砜的使用导致该过程不够环保。专利WO2011082285报道了一种L-焦谷氨酸与氯化苄在二氯甲烷与三乙胺的溶液中反应，然后在4-甲基吡啶催化下的乙腈溶液中与二碳酸二叔丁酯反应制备（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的合成路线：该方法的步骤较多，所用乙腈溶剂，因其价格高，且由于水的参与不易于回收重复使用，而导致生产成本增加，不适用于大规模的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述技术中的不足而提供一种合成阿维巴坦关键中间体及其重结晶工艺。本专利技术公开了以L-焦谷氨酸为原料，经过两步反应，且无需对中间产物（S）-焦谷氨酸-2-苄酯进行分离提纯直接对羧基与氨基进行选择性保护。与其它合成方法比较，该方法操作步骤过程较少，合成方法更加绿色、简单，反应更加高效、快速，产品质量高，便于工业化生产。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案：1.一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，（1）以L-焦谷氨酸为原料，有机溶剂Ⅰ溶解，向反应溶液体系加入碱，控制反应温度，将氯化苄按一定速度滴加到L-焦谷氨酸的溶液中，升高温度，反应一定时间，降低反应液温度，反应溶液析出固体，过滤除去固体，收集得（S）-焦谷氨酸-2-苄酯滤液；（2）向步骤（1）所得滤液中加入4-二甲氨基吡啶催化剂，然后将二碳酸二叔丁酯按一定速度滴加到反应液中，升高温度，反应一定时间，降至室温，经过滤、洗涤、干燥、蒸馏除溶剂得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯粗品，再经重结晶得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯。2.一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，所述的有机溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮，优选为乙酸乙酯和氯仿；所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种，优选为碳酸氢钠和碳酸氢钾。3.一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，步骤（1）中所述的控制反应温度是-20～0℃；所述氯化苄的滴加速度是2～16秒/滴；所述的升高温度至45～70℃，反应时间为4～6小时，降低反应液温度为-30～-10℃。4.一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，步骤（2）所述的二碳酸二叔丁酯的滴加速度是5～20秒/滴；所述升高温度为10～35℃，反应时间为1～4小时。5.一种阿维巴坦关键中间体的重结晶工艺，所述的重结晶是将步骤（2）所得（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯粗品固体加入到环己烷升温至沸点，向环己烷溶液中加入活性炭脱色，热过滤，旋蒸滤液，除溶剂得到高纯度（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯产品。具体实施方式实施例1：称取20gL-焦谷氨酸加入到盛有90mL乙酸乙酯与42mL三乙胺的250mL的三口瓶中，机械搅拌，待溶清后，称取23.52g氯化苄溶于20mL乙酸乙酯置于恒压滴液漏斗中，于0℃下8秒/滴滴入三口瓶中，待滴加完毕，0℃下搅拌30min，升温至60℃，回流反应3h。反应完毕，过滤除去固体，量取22mL三乙胺并称取0.85g4-二甲氨基吡啶加入到滤液中，室温下搅拌30min，将称取的39.5g二碳酸二叔丁酯溶于20mL乙酸乙酯中，在-20℃下8秒/滴滴入滤液，滴加完毕再搅拌15min，升温至45℃反应1.5h，中控反应，反应完毕，40mL水与40mL20%盐水各洗一次，2.2g活性炭脱色，3g无水硫酸钠干燥，浓缩一半体积，缓慢滴加环己烷进行析晶，收率96.9%，纯度98.7%。用环己烷加热溶解，活性炭脱色后，缓慢降温得到产品，收率94.8%，纯度99.8%。实施例2：称取20gL-焦谷氨酸溶于盛有60mL氯仿与40mL三乙胺的250ml的三口瓶中，机械搅拌，待溶液溶清后，称取25.35g的氯化苄溶于20mL氯仿，置于恒压滴液漏斗中，于0℃下8秒/滴滴入三口瓶中，待滴加完毕，在该条件下搅拌30min，升温至60℃，回流状态下反应3h，中控反应，反应完毕，过滤除去固体，量取22mL三乙胺并称取0.85g4-二甲氨基吡啶加入到滤液中，室温下搅拌40min，将称取的40.5g二碳酸二叔丁酯溶于20mL乙酸乙酯中在-25℃下15秒/滴滴入滤液，滴加完毕再搅拌15min，升温至35℃反应4h，中控反应，反应完毕，40mL水与40mL20%盐水各洗一次，2.4g活性炭脱色，3g无水硫酸钠干燥，浓缩一半体积，缓慢滴加环己烷进行析晶，收率97.3%，纯度97.9%。用环己烷加热溶解，活性炭脱色后，缓慢降温得到产品，收率96.3%，纯度99.9%。实施例3：称取20gL-焦谷氨酸溶于盛有60mL乙酸乙酯与42mL三乙胺的250mL的三口瓶中，机械搅拌，待溶液溶清后，称取23.52g的氯化苄溶于20mL乙酸乙酯，置于恒压滴液漏斗中，于0℃下8秒/滴滴入三口瓶中待滴加完毕，在该条件下搅拌30min，升温至70℃，回流状态下反应3h，中控反应，反应完毕，过滤除去固体，量取22mLTEA并称取0.85g4-二甲氨基吡啶加入到滤液中，室温下搅拌20min，将称取的39.8g二碳酸二叔丁酯溶于20mL乙酸乙酯中在-20℃下10秒/滴滴入滤液，滴加完毕再搅拌15min，升温至30℃反应3.0h，中控反应，反应完毕，40mL水与40mL20%盐水各洗一次，1.8g活性炭脱色，3g无水硫酸钠干燥，浓缩一半体积，缓慢滴加环己烷进行析晶，收率97.1%，纯度97.9%。用环己烷加热溶解，活性炭脱色后，缓慢降温得到产品，收率95.4%，纯度99.8%。实施例4：称取20gL-焦谷氨酸溶于盛有70mL乙酸乙酯与42mL三乙胺的250mL的三口瓶中，机械搅拌，待溶液溶清后，称取24.48g的氯化苄溶于20mL乙酸乙酯，置于恒压滴液漏斗中，于0℃下8秒/滴滴入三口瓶中，待滴加完毕，在该条本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成阿维巴坦关键中间体（

【技术特征摘要】
1.一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，其特征在于，（1）以L-焦谷氨酸为原料，有机溶剂Ⅰ溶解，向反应溶液体系加入碱，控制反应温度，将氯化苄按一定速度滴加到L-焦谷氨酸的溶液中，升高温度，反应一定时间，降低反应液温度，反应溶液析出固体，过滤除去固体，收集得（S）-焦谷氨酸-2-苄酯滤液；（2）向步骤（1）所得滤液中加入4-二甲氨基吡啶催化剂，然后将二碳酸二叔丁酯按一定速度滴加到反应液中，升高温度，反应一定时间，降至室温，经过滤、洗涤、干燥、蒸馏除溶剂得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯粗品，再经重结晶得到（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯。2.根据权利要求1所述一种合成阿维巴坦关键中间体（S）-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-2-苄酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅰ为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮；所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、三乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：高令峰，郑庚修，崔召新，朱臣析，孙旭，彭本威，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37