(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用技术

技术编号:22153367 阅读:23 留言:0更新日期:2019-09-21 05:40
本发明专利技术涉及药物化学领域,具体涉及一种(2R,3S,4S)‑4‑氨基‑2‑十四烷基吡咯烷‑3‑醇的制备方法及其应用。该方法包含如下步骤:(3R,4R,5R)‑5‑烯丙基‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑1‑((4‑硝基苯基)磺酰基)吡咯烷‑3‑醇,与三氟甲磺酸酐反应后,经卞胺处理得(3S,4S,5R)‑5‑烯丙基‑N‑苄基‑4‑((4‑甲氧基苄基)氧基)‑1‑((2‑硝基苯基)磺酰基)吡咯烷‑3‑胺(化合物2),化合物2与1‑十三烯发生烯烃复分解反应后,脱去邻硝基苯磺酰基,氢气双键还原,脱除苄基,继而脱除对甲氧基苄基,得化合物P1。(2R,3S,4S)‑4‑氨基‑2‑十四烷基吡咯烷‑3‑醇在制备预防和/或治疗抗癌药物中的应用。

Preparation and Application of (2R, 3S, 4S) -4-Amino-2-Tetraalkylpyrrolidine-3-ol

【技术实现步骤摘要】
(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用
本专利技术涉及药物化学领域,具体涉及一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法及其应用。
技术介绍
文献《PracticalSynthesisofPachastrissamine(JaspineB),2-epi-Pachastrissamine,andthe2-epi-PyrrolidineAnalogue》(Chem.Pharm.Bull.2016,64,179–188)中公开了一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法,其具体方法为:上述结构式表述的化合物,以下简称化合物1、化合物2(或者中间体2)、化合物3(或者中间体3)、化合物4(或者中间体4)、化合物P1。该方法以2,3,4-三取代烯丙基四氢吡咯烷类化合物(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1)为原料,先通过羟基三氟甲磺酸化及双分子亲核取代反应合成中间体2,中间体2再与1-十三烯进行烯烃复分解反应,最后脱除氨基和羟基上的保护基并还原双键,得到(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(目标化合物P1)。该路线主要存在以下缺点:1)中间体化合物2的合成中,文献中报道的方法,化合物1与三氟甲磺酸酐的反应条件是-20℃到0℃,后续双分子亲核取代反应是以苄胺为溶剂,于50℃下反应40小时,2步产率只有50%,并有副产物生成。2)中间体2合成目标化合物P1的反应,文献报道的是独立的4步反应,其中有3步需要进行硅胶柱层析分离纯化,操作复杂。另外,对甲氧基苄基(PMB)很难除去,氢气还原时间需要4天以上,反应时间长,收率为44%,且重现性低,重复实验时,4步的总体收率为10%。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法。本专利技术的另一目的是提供(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备抗癌药物中的应用。本专利技术是通过如下技术方案实现的:一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法,所述(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的结构式为包含如下步骤:上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)的制备方法,包含如下步骤:S1:(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1),与三氟甲磺酸酐反应后,经卞胺处理得4-氨基取代的化合物(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2);S2:(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2)与1-十三烯发生烯烃复分解反应后,脱去邻硝基苯磺酰基,氢气双键还原,脱除苄基,继而脱除对甲氧基苄基,得(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(化合物P1)。上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法中,所述步骤S1中卞胺处理的反应温度为30-40℃,反应时间为0.5-1.5h。优选的,所述步骤S1中卞胺处理的反应温度为35℃,反应时间为1h。上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法中,所述S1包含如下步骤:将(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1)溶于二氯甲烷中,加入吡啶,于-20℃,氮气保护下,逐滴加入三氟甲磺酸酐,于-20℃下反应20min,有机相依次用盐酸(1M),饱和碳酸氢钠溶液,冰水,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,所得粗品直接溶于苄胺中,于氮气保护下,30-40℃反应0.5-1.5h,反应液直接用硅胶柱层析分离纯化得(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2)。优选的,所述S1包含如下步骤:将(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇(化合物1)溶于二氯甲烷中,加入吡啶,于-20℃,氮气保护下,逐滴加入三氟甲磺酸酐,于-20℃下反应20min,有机相依次用盐酸(1M),饱和碳酸氢钠溶液,冰水,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,所得粗品直接溶于苄胺中,于氮气保护下,35℃反应1h,反应液直接用硅胶柱层析分离纯化得(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2)。上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法中,所述步骤S2中脱除对甲氧基苄基步骤用中采用硝酸铈铵为反应物。上述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法中,所述S2包含如下步骤:将(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺(化合物2),溶于二氯甲烷中,于氮气保护下,加入1-十三烯,Grubbs2nd催化剂,加热回流反应7h,反应液冷却至室温并通过硅藻土过滤,用乙酸乙酯洗脱,旋蒸蒸除溶剂,得烯烃化合物粗品;将烯烃化合物粗品溶于乙腈中,于氮气保护下加入碳酸铯,苯硫酚,50℃反应3h,反应液冷却至室温并通过硅藻土过滤,用二氯甲烷洗脱,旋蒸蒸除溶剂,得脱去邻硝基苯磺酰基的化合物粗品;将所得化合物粗品溶于甲醇中,加入20%Pd(OH)2/C(30wt%)与10%Pd/C(10wt%),于氢气氛围下反应24h,反应液经硅藻土过滤,旋干溶剂,得脱除苄基的还原产物粗品;将脱除苄基的还原产物粗品溶于乙腈/水(1:4)中,加入硝酸铈铵,室温反应3h,反应液直接用硅胶柱层析分离纯化,得(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(化合物P1)。本专利技术中,所述盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水,其温度为0℃。所述盐酸的浓度为1M。所述乙腈/水(1:4)的比例为体积比。所述20%Pd(OH)2/C的用量为30wt%,所述10%Pd/C的用量为10wt%。(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇(P1)在制备治疗抗癌药物中的应用。所述癌症包括肺癌、结肠癌、黑色素瘤、肝癌。(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备治疗肺癌药物中的应用。(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备治疗结肠癌药物中的应用。(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备治疗黑色素瘤药物中的应用。(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇在制备治疗肝癌药物中的应用。(2R,3S,4S)-4-氨本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种 (2

【技术特征摘要】
1.一种(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法,所述(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的结构式为,其特征在于,包含如下步骤:。2.根据权利要求1所述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法,其特征在于,包含如下步骤:S1:(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇,与三氟甲磺酸酐反应后,经卞胺处理得(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺;S2:(3S,4S,5R)-5-烯丙基-N-苄基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((2-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-胺与1-十三烯发生烯烃复分解反应后,脱去邻硝基苯磺酰基,氢气双键还原,脱除苄基,继而脱除对甲氧基苄基,得(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇。3.根据权利要求2所述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中卞胺处理的反应温度为30-40℃,反应时间为0.5-1.5h。4.根据权利要求2所述的(2R,3S,4S)-4-氨基-2-十四烷基吡咯烷-3-醇的制备方法,其特征在于,所述S1包含如下步骤:将(3R,4R,5R)-5-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-((4-硝基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-醇溶于二氯甲烷中,加入吡啶,于-20℃,氮气保护下,逐滴加入三氟甲磺酸酐,于-20℃下反应20min,有机相依次用盐酸,饱和碳酸氢钠溶液,冰水,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,减压蒸除溶剂,所得粗品直接溶于苄胺中,于氮气保护下,30-40℃反应0.5-1.5h,反应...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘波姚庆强杨皓然矢倉隆之李莹喻琨陈海蛟
申请(专利权)人:山东省医学科学院药物研究所山东省抗衰老研究中心山东省新技术制药研究所
类型:发明
国别省市:山东,37

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