一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用，具有式(I)所示的结构。本发明专利技术提供的光敏剂前药化合物，在5‑ALA或其酯类衍生物的N端引入二硫键，由于二硫键是一种GSH响应基团，在二硫键的β位连接氨酯键的条件下，这一含二硫键的基团在GSH作用发生自毁作用(self‑immolative)，从而释放出其所连接的5‑ALA或其酯类衍生物，再通过细胞内代谢途径生成原卟啉，在光动力诊疗中发挥光敏剂作用，一方面避免了5‑ALA发生二聚而失活，增加了药物稳定性；另一方面基于GSH在多种肿瘤细胞中过表达和该前药化合物对GSH的响应作用，增强了药物的肿瘤靶向性。本发明专利技术还提供了该光敏剂前药化合物在制备用于光动力诊疗的药物中的应用。

A photosensitizer prodrug compound and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
光动力疗法(PhotodynamicTherapy，PDT)是利用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法。其过程是，用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，引发光化学反应破坏肿瘤。新一代光动力疗法(PDT)中的光敏药物会将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性进而杀伤肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT的优势在于能够精确进行有效的治疗，副作用小。光敏剂(photosensitizer)是在光化学反应中，把光能转移到一些对可见光不敏感的反应物上以提高或扩大其感光性能的物质。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)是第二代光敏剂，是哺乳动物血红素合成的中间产物，其可在线粒体中代谢产生原卟啉(protoporphyrinIX，PpIX)。在波长为405nm左右的光激发下，PpIX可产生单重态氧以及635nm的荧光。目前，5-ALA已被广泛的应用于皮肤肿瘤、泌尿系统肿瘤、神经肿瘤、鼻咽肿瘤以及胃肠肿瘤等疾病等领域。由于5-ALA是一种两性离子，亲水性非常高，导致其不容易进入细胞。为此，人们设计多种5-ALA酯类衍生物以增强其亲脂性，以期增强5-ALA的跨膜能力。当5-ALA酯类衍生物进入细胞后，细胞内的酯酶可以水解其酯键，释放出5-ALA。目前，已有两种酯类衍生物获得批准上市，分别是5-ALA的甲酯和己酯衍生物。在临床上常被用来治疗光化性角化病和基底细胞癌，而则常用于膀胱癌的诊断检测。5-ALA及其酯类衍生物的稳定性严重制约了其疗效。研究表明，5-ALA及其酯类衍生物在生理条件下不稳定，很容易发生二聚而失活。这是因为其5-胺基基团具有很高的亲核性，在中性或碱性条件下，5-胺基基团可进攻另一5-ALA分子中的羰基基团而形成二聚物。对5-胺基进行修饰可明显提高5-ALA及其酯类衍生物的稳定性，但是胺基修饰常常会降低5-ALA转化为PpIX的能力。这是由于N端修饰后的5-ALA衍生物在细胞内往往无法通过代谢作用释放出5-ALA分子。设计一种稳定性强，具有肿瘤响应能力的N端修饰5-ALA衍生物是解决这一问题的有效途径。
技术实现思路
因此，本专利技术要解决的技术问题在于克服现有技术中的5-ALA及其酯类衍生物容易发生二聚而失活，稳定性差，制约其疗效的缺陷，从而提供了一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用。本专利技术提供一种光敏剂前药化合物，具有式(I)所示的结构，其中，R1、R2彼此独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氧杂烷基、氧杂环烷基、苯烷基、芳基、杂芳基、芳胺基、芳氧基。进一步的，R1、R2彼此独立地选自氢、C1-C10的取代或未取代的烷基、C1-C10的取代或未取代的烯基、C1-C10的取代或未取代的炔基、C3-C10的取代或未取代的环烷基、C4-C10的取代或未取代的环烯基、C5-C10的取代或未取代的环炔基、C1-C10的取代或未取代的烷氧基、C1-C10的取代或未取代的烯氧基、C1-C10的取代或未取代的炔氧基、C2-C10的取代或未取代的氧杂烷基、C3-C10的取代或未取代的氧杂环烷基、C7-C10的取代或未取代的苯烷基、C4-C10的取代或未取代的芳基、C3-C10的取代或未取代的杂芳基、C4-C10的取代或未取代的芳胺基、C4-C10的取代或未取代的芳氧基。进一步的，上述的光敏剂前药化合物，R1、R2彼此独立地选自氢或下述任一基团：进一步的，上述的光敏剂前药化合物，具有如下所示分子结构：一种上述的光敏剂前药化合物的制备方法，所述式(I)所示化合物的合成步骤如下所示：以2-羟乙基二硫化物为起始原料，经DSC活化得到中间体1；中间体1和式(A)所示的化合物经偶合反应1得到中间体2；中间体2和式(B)所示的化合物经偶合反应2得到式(I)所示的化合物；所述式(I)所示化合物的合成路径如下所示：进一步的，所述的光敏剂前药化合物的制备方法，所述偶合反应1为：将所述中间体1和式(A)所示的化合物的盐酸盐分散于THF中，滴加DIPEA发生偶合反应。进一步的，所述的光敏剂前药化合物的制备方法，所述偶合反应2为：将所述中间体2和式(B)所示的化合物的盐酸盐分散于THF中，滴加DIPEA发生偶合反应。一种药物组合物，包括上述的光敏剂前药化合物和药学上可接受的载体。进一步的，所述药物组合物的剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、冻干粉针剂。上述的光敏剂前药化合物在制备用于光动力诊疗的药物中的应用。本专利技术技术方案，具有如下优点：1.本专利技术提供的光敏剂前药化合物，在5-ALA或其酯类衍生物的N端引入二硫键，由于二硫键是一种GSH响应基团，在二硫键的β位连接氨酯键的条件下，这一含二硫键的基团在GSH作用发生自毁作用(self-immolative)，从而释放出其所连接的5-ALA或其酯类衍生物，再通过细胞内代谢途径生成原卟啉，在光动力诊疗中发挥光敏剂作用，一方面避免了5-ALA发生二聚而失活，增加了药物稳定性；另一方面基于GSH在多种肿瘤细胞中过表达和该前药化合物对GSH的响应作用，增强了药物的肿瘤靶向性，具体地，式(I)所示的化合物的二硫键在GSH作用下被切断，生成式(C-1)和(C-2)所示的基团，上述基团通过分子内环化反应释放出式(D-1)和(D-2)所示的化合物，上述化合物在细胞内酯酶的作用下释放出5-ALA，再通过细胞内代谢途径生成PpIX。式(I)所示的化合物的作用机理如下所示：2.本专利技术提供的光敏剂前药化合物，优选采用5-ALA的酯类衍生物制备，增强了该前药化合物的亲脂性，有利于增强该化合物的跨膜运输能力，促进其进入肿瘤细胞发挥疗效。3.本专利技术提供了前述光敏剂前药化合物的制备方法，在偶合反应中为了抑制5-ALA或其酯类衍生物发生二聚反应，反应在THF中进行，5-ALA或其酯类衍生物的盐酸盐不溶于THF，缓慢加入DIPEA中和盐酸以缓慢释放出5-ALA或其酯类衍生物，使其在反应溶液中的实时浓度很低，更倾向于发生偶合反应而非二聚反应，提高反应效率。4.本专利技术还提供了该光敏剂前药化合物在制备用于光动力诊疗的药物中的应用，该光敏剂前药化合物在中性、酸性及碱性条件下均具有良好的稳定性；在肿瘤细胞内过量GSH的作用下，该化合物可释放出5-ALA或其酯类衍生物，具有GSH响应能力，在肿瘤细胞中可更有效地诱导产生PpIX，因此在细胞中具有更强的PpIX荧光；光照下，该化合物对不同肿瘤细胞也表现出很强的杀伤能力，因此是一种潜在的光动力诊疗药物。附图说明为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为在不同pH条件下5-ALA-OMe含量随时间变化的示意图；图2为在pH＝4.0条件下化合物P-1含量随时间变化的示意图；图3为在pH＝7.4条件下化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光敏剂前药化合物，其特征在于，具有式(I)所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种光敏剂前药化合物，其特征在于，具有式(I)所示的结构，其中，R1、R2彼此独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、氧杂烷基、氧杂环烷基、苯烷基、芳基、杂芳基、芳胺基、芳氧基。2.根据权利要求1所述的光敏剂前药化合物，其特征在于，R1、R2彼此独立地选自氢、C1-C10的取代或未取代的烷基、C1-C10的取代或未取代的烯基、C1-C10的取代或未取代的炔基、C3-C10的取代或未取代的环烷基、C4-C10的取代或未取代的环烯基、C5-C10的取代或未取代的环炔基、C1-C10的取代或未取代的烷氧基、C1-C10的取代或未取代的烯氧基、C1-C10的取代或未取代的炔氧基、C2-C10的取代或未取代的氧杂烷基、C3-C10的取代或未取代的氧杂环烷基、C7-C10的取代或未取代的苯烷基、C4-C10的取代或未取代的芳基、C3-C10的取代或未取代的杂芳基、C4-C10的取代或未取代的芳胺基、C4-C10的取代或未取代的芳氧基。3.根据权利要求1或2所述的光敏剂前药化合物，其特征在于，R1、R2彼此独立地选自氢或下述任一基团：4.根据权利要求1或2所述的光敏剂前药化合物，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李珂，林建国，邱玲，刘清竹，吕高超，彭莹，谢敏浩，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：江苏,32