1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑巯甲基环丙基乙酸的制备方法,属于原料药制备技术领域。本发明专利技术的技术方案是：首先以式1所述2,5‑二甲基‑2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷为起始原料，在碱性试剂环境中制备式2所述α,β‑不饱和羧酸酯；再以1,2‑二甲基咪唑为碱性催化剂，在紫外光照射下，制备式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯；然后式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯与二乙基锌、二碘甲烷经Simmons‑Smith反应得到式4所述环丙烷化中间体，最终式4所述环丙烷化中间体在碱性条件下水解获得目标化合物1‑巯甲基环丙基乙酸。本发明专利技术解决了现有工艺使用剧毒品、易燃易爆、废液量大，不环保的缺陷。

Preparation of 1-mercapto-methyl cyclopropyl acetic acid

【技术实现步骤摘要】
1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及预防和治疗哮喘的药物孟鲁司特侧链中间体1-巯甲基环丙基乙酸及其中间体的制备方法。
技术介绍
孟鲁司特钠[商品名为顺尔宁(singular)]是由美国Merck公司研制的白三烯受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的抗炎平喘和抗过敏药物，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，并于2002年登陆中国市场。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，唯一可单独使用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。其化学名称是：1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：。1-巯甲基环丙基乙酸作为构成孟鲁司特关键的前体化合物，是合成孟鲁司特的重要中间体，其化学性质活泼，巯基易被氧化，合成难度较大，也一直是合成工作者关注的重点和热点。在众多制备1-巯甲基环丙基乙酸的方法中，大多专利都是以丙二酸二酯和1,2-二卤代乙烷为原料碱性条件下先生成1,1-环丙基二羧酸二酯，再将二酯还原获得环丙基丙二醇，再保护羟基得到环丙基丙二醇单酯或六元环亚硫酸酯，环丙基丙二醇单酯或六元环亚硫酸酯再经系列反应进一步引入-CN及-SR基团，最后通过水解得到产物1-巯甲基环丙基乙酸。如：国际专利WO2008058118中报道了一种1-巯甲基环丙基乙酸的合成方法，其具体过程如下：此类方法都不可避免的使用高毒性氰化物试剂，对环境污染大，且路线长，收率低，对制药工业来说是很不理想的。此外，世界专利WO2008035086报道了一种合成方法，以衣康酸酐为原料经胺解，环化、还原、酯化取代水解等反应获得了1-巯甲基环丙基乙酸。该路线的优点在于合成路线较短，但是反应过程中用到了极易爆炸的重氮甲烷，存在爆炸等安全隐患，不适合工业化大生产。其路线如下:。中国专利CN103288695A公开了一种比较新颖的合成方法，以1,4-丁二醇为原料经醇羟基选择性保护，氧化、烷基化、环丙烷化等多步转化得到1-巯甲基环丙基乙酸。该法合成路线太长（9步反应），生产周期长，且总收率很低33.99%，导致生产效率低下；另外，因路线长，收率低，使用大量有机溶剂，产生的废液量巨大，极其不环保。其路线如下：。以上专利技术所述方法要么不能避免剧毒物质氰化物，或极其易燃易爆重氮甲烷的使用，合成路线较长，环保压力巨大，均不适合规模化大生产。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术的缺陷，提供一种工艺流程简单易行，生产周期短；收率高、污染小，适合工业化生产的绿色方案。本专利技术的技术方案是：一种孟鲁司特中间体1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，包括以下步骤：第一步以式1所述2,5-二甲基-2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料，在碱性试剂环境中与Wittig-Horner试剂反应，生成式2所述α,β-不饱和羧酸酯，反应温度控制在20℃-30℃之间。优选的，所述碱性试剂选自叔丁醇钠或叔丁醇钾。优选的，所述Wittig-Horner试剂选自膦酰基乙酸甲酯二乙酯或膦酰基乙酸三乙酯。优选的，反应溶剂选自甲苯或四氢呋喃。第二步以1,2-二甲基咪唑为碱性催化剂，在紫外光照射下，式2所述α,β-不饱和羧酸酯的烯键迁移转化为式3所述β,γ-不饱和羧酸酯，反应溶剂选自甲醇，反应装置选用微通道反应器。优选的，底物式2所述α,β-不饱和羧酸酯与1,2-二甲基咪唑的投料摩尔比为1:1。优选的，反应液中，式2所述α,β-不饱和羧酸酯的起始浓度在0.05至0.1g/ml范围。优选的，反应温度控制在40℃-50℃之间。第三步式3所述β,γ-不饱和羧酸酯与二乙基锌、二碘甲烷经Simmons-Smith反应得到式4所述环丙烷化中间体。第四步式4所述环丙烷化中间体在碱性条件下水解获得目标化合物1-巯甲基环丙基乙酸。该方法的反应路线如下：。有益效果：本专利技术提供了一种孟鲁司特钠中间体1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，解决了现有工艺使用剧毒品、极易燃爆、废液量大，不环保的缺陷。提供了一种工艺流程简单易行，生产周期短；收率高、污染小，适合工业化生产的绿色方案。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细说明。实施例1：式2所述α,β-不饱和羧酸酯化合物的制备向2.0L三口瓶中，依次加入膦酰基乙酸甲酯二乙酯40.0g(190.33mmol)、式1所述2,5-二甲基-2,5-二羟基-1,4-二噻烷34.31g(190.33mmol)、叔丁醇钾22.42g(199.85mmol)、无水甲苯800ml，氮气保护下，将反应置于油浴中搅拌升温，待体系温度升至20℃时，开始计时，保温反应5h。停止反应，室温搅拌下滴加冰水100ml，滴毕继续搅拌0.5h，将反应混合液转入2.0L的分液漏斗中，静置分层，水相用50ml甲苯萃取1次，合并有机相，100ml水洗1次，100ml饱和氯化钠溶液洗1次，浓缩得粗品，精馏得式2所述α,β-不饱和羧酸酯化合物成品23.94g，HPLC纯度98.5%，收率为86%。实施例2：式2所述α,β-不饱和羧酸酯化合物的制备向2.0L三口瓶中，依次加入膦酰基乙酸乙酯三乙酯42.67g(190.33mmol)、式1所述2,5-二甲基-2,5-二羟基-1,4-二噻烷34.31g(190.33mmol)、叔丁醇钠22.42g(199.85mmol)、无水四氢呋喃800ml，氮气保护下，将反应置于油浴中搅拌升温，待体系温度升至30℃时，开始计时，保温反应5h。停止反应，室温搅拌下滴加冰水100ml，滴毕继续搅拌0.5h，将反应混合液转入2.0L的分液漏斗中，静置分层，水相用50ml甲苯萃取1次，合并有机相，100ml水洗1次，100ml饱和氯化钠溶液洗1次，浓缩得粗品，精馏得式2所述α,β-不饱和羧酸酯成品23.38g，HPLC纯度98.8%，收率为84%。实施例3：式2所述α,β-不饱和羧酸酯化合物的制备向2.0L三口瓶中，依次加入膦酰基乙酸甲酯二乙酯40.0g(190.33mmol)、式1所述2,5-二甲基-2,5-二羟基-1,4-二噻烷34.31g(190.33mmol)、叔丁醇钾22.42g(199.85mmol)、无水甲苯800ml，氮气保护下，将反应置于油浴中搅拌升温，待体系温度升至25℃时，开始计时，保温反应5h。停止反应，室温搅拌下滴加冰水100ml，滴毕继续搅拌0.5h，将反应混合液转入2.0L的分液漏斗中，静置分层，水相用50ml甲苯萃取1次，合并有机相，100ml水洗1次，100ml饱和氯化钠溶液洗1次，浓缩得粗品，精馏得式2所述α,β-不饱和羧酸酯化合物成品25.05g，HPLC纯度99.0%，收率为90%。实施例4：式3所述β,γ-不饱和羧酸酯化合物的制备将式2所述α,β-不饱和羧酸酯20.00g(136.80mmol)和1,2-二甲基咪唑13.15g(136.80mmol)溶于甲醇200ml，经过微通道反应器预热模块加热到40℃，再输送到微通道反应器的反应模块，反应模块在450W中压汞灯照射下，控制流速停留1h。收集流出液，减压蒸干甲醇，得式3所述β,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种孟鲁司特中间体1‑巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步 以式1所述2,5‑二甲基‑2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷为起始原料，在碱性试剂环境中与Wittig‑Horner试剂反应，生成式2所述α,β‑不饱和羧酸酯，反应温度控制在20℃‑ 30 ℃之间；第二步 以1,2‑二甲基咪唑为碱性催化剂，在紫外光照射下，式2所述α,β‑不饱和羧酸酯的烯键迁移转化为式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯，反应溶剂选自甲醇，反应装置选用微通道反应器；第三步 式3所述β,γ‑不饱和羧酸酯与二乙基锌、二碘甲烷经Simmons‑Smith反应得到式4所述环丙烷化中间体；第四步 式4所述环丙烷化中间体在碱性条件下水解获得目标化合物1‑巯甲基环丙基乙酸；该方法的反应路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种孟鲁司特中间体1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步以式1所述2,5-二甲基-2,5-二羟基-1,4-二噻烷为起始原料，在碱性试剂环境中与Wittig-Horner试剂反应，生成式2所述α,β-不饱和羧酸酯，反应温度控制在20℃-30℃之间；第二步以1,2-二甲基咪唑为碱性催化剂，在紫外光照射下，式2所述α,β-不饱和羧酸酯的烯键迁移转化为式3所述β,γ-不饱和羧酸酯，反应溶剂选自甲醇，反应装置选用微通道反应器；第三步式3所述β,γ-不饱和羧酸酯与二乙基锌、二碘甲烷经Simmons-Smith反应得到式4所述环丙烷化中间体；第四步式4所述环丙烷化中间体在碱性条件下水解获得目标化合物1-巯甲基环丙基乙酸；该方法的反应路线如下：。2.根据权利要求1所述孟鲁司特中间体1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其特征在于，第一步所...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖川，刘清印，丛日刚，刘庆春，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37