【技术实现步骤摘要】
一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法
本专利技术涉及一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法。
技术介绍
本专利技术属于医药中间体合成
,具体涉及一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈ozanimod的关键中间体,该药由美国生物制药巨头新基提交新药申请(NDA),用于复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的治疗。现阶段,关于(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成在专利中已经报道,步骤如下:第一步,4-溴茚酮,在四乙氧基钛催化下,与手性亚砜结合,不经过分离纯化。第二步,在-78℃,硼氢化钠下,生产手性的胺,最后盐酸掉除保护。可以看出这个反应是要在非常低的温度进行,不利于工业化生产,提高温度会导致手性选择性降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,该方法用到新的手性合成方法,避免超低温反应,利用Corey-Bakshi-Shibata还原剂可以高效选择性制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈,且后处理简单,总收率高,为新的工业化生产提供重要参考。为了实现上述目的,本专利技术的技术方案是设计一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,包括以下步骤:步骤一、将4-氰基-1-茚酮(化合物-I)加入四氢呋喃中,加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II),降温至-20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应 ...
【技术保护点】
1.一种制备(S)‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一、将4‑氰基‑1‑茚酮(化合物‑I)加入四氢呋喃中,加入(S)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷(化合物II),降温至‑20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物III);步骤二、向上述(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物III)内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物‑IV);步骤三、向上述(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物‑IV)中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH至3左右,乙酸乙酯萃取2次,水洗调节PH至9左右,乙酸乙酯萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体,检测产品纯度。
【技术特征摘要】
1.一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一、将4-氰基-1-茚酮(化合物-I)加入四氢呋喃中,加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II),降温至-20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III);步骤二、向上述(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III)内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV);步骤三、向上述(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV)中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH至3左右,乙酸乙酯萃取2次,水洗调节PH至9左右,乙酸乙酯萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体,检测产品纯度。2.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于:步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:0.05~0.5:1~2。3.根据权利要求2所述的一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于:步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷...
【专利技术属性】
技术研发人员:黄轩,
申请(专利权)人:苏州山青竹生物医药有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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