一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法技术

技术编号:22153298 阅读:29 留言:0更新日期:2019-09-21 05:39
本发明专利技术公开了一种制备(S)‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的方法,包括以下步骤:步骤一、将4‑氰基‑1‑茚酮加入四氢呋喃中,加入(S)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷,降温至‑20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈;步骤二、向上述(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈;步骤三、向上述(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH,乙酸乙酯萃取,水洗调节PH,萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体。

A Method for Preparing (S) -1-Amino-2,3-Dihydro-1H-indene-4-Formonitrile

【技术实现步骤摘要】
一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法
本专利技术涉及一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法。
技术介绍
本专利技术属于医药中间体合成
,具体涉及一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈。(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈ozanimod的关键中间体,该药由美国生物制药巨头新基提交新药申请(NDA),用于复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的治疗。现阶段,关于(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的合成在专利中已经报道,步骤如下:第一步,4-溴茚酮,在四乙氧基钛催化下,与手性亚砜结合,不经过分离纯化。第二步,在-78℃,硼氢化钠下,生产手性的胺,最后盐酸掉除保护。可以看出这个反应是要在非常低的温度进行,不利于工业化生产,提高温度会导致手性选择性降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,该方法用到新的手性合成方法,避免超低温反应,利用Corey-Bakshi-Shibata还原剂可以高效选择性制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈,且后处理简单,总收率高,为新的工业化生产提供重要参考。为了实现上述目的,本专利技术的技术方案是设计一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,包括以下步骤:步骤一、将4-氰基-1-茚酮(化合物-I)加入四氢呋喃中,加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II),降温至-20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III);步骤二、向上述(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III)内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV);步骤三、向上述(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV)中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH至3左右,乙酸乙酯萃取2次,水洗调节PH至9左右,乙酸乙酯萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体,检测产品纯度。进一步的,步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:0.05~0.5:1~2。优选的,,步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:0.1:1.1。进一步的,步骤二中,(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III):DPPA:DBU的摩尔比例为1:1~2:1~2。优选的,步骤二中,(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III):DPPA:DBU的摩尔比例为1:1.1:1.2。进一步的,步骤二中,(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III)在四氢呋喃中的摩尔浓度为0.5mol/L,反应温度为25℃,反应时间为8h。进一步的,步骤三中,(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV):PPh3的摩尔比例为1:1~3。优选的,步骤三中,(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV):PPh3的摩尔比例为1:2.5。进一步的,步骤三中,反应温度为25℃,反应时间为12h。DPPA为叠氮磷酸二苯酯,DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯,PPh3为三苯基膦。本专利技术的优点和有益效果在于:本专利技术一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,该方法用到新的手性合成方法,避免超低温反应,利用Corey-Bakshi-Shibata还原剂可以高效选择性制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈,且后处理简单,总收率高,为新的工业化生产提供重要参考。附图说明图1为本专利技术的反应流程图。具体实施方式下面结合附图和实施例,对本专利技术的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案,而不能以此来限制本专利技术的保护范围。实施例:室温下,3000ml圆底烧瓶中,加入4-氰基-1-茚酮(100g,636.25mmol),四氢呋喃(1200L),加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(1MinToluene,63ml,63mmol),降温至-10℃,慢慢滴加硼酸四氢呋喃溶液(1MsolutioninTHF,700ml,700mol),TLC检测原料小于1%,慢慢滴加甲醇至不产生气泡。升温至室温,旋干,得到白色固体,直接下一步反应。粗品检测ee值为96%。室温下,3000ml圆底烧瓶中,加入上一步白色固体,加入四氢呋喃(1200L),加入DPPA(182g,700mol),DBU(116g,763mol),搅拌8h检测原料消失,不处理直接下一步反应。上一步反应液中,加入三苯基膦(333g,1271mmol),室温搅拌12小时,检测原料消失,旋掉大部分溶剂后,加入乙酸乙酯2L,用2N盐酸,洗掉有机相,至水相PH~3,水相加入冰块,用1N氢氧化钠调节PH~9,乙酸乙酯萃取3次,干燥过滤,滤液中慢慢加入4N盐酸乙酸乙酯至检测酸性,产生大量固体,抽滤,晾干得到白色固体84.15g,总收率为68%,检测产品ee值为98.5%,HPLC纯度为98.2%以上所述仅是本专利技术的优选实施方式,应当指出,对于本
的普通技术人员来说,在不脱离本专利技术技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种制备(S)‑1‑氨基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一、将4‑氰基‑1‑茚酮(化合物‑I)加入四氢呋喃中,加入(S)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷(化合物II),降温至‑20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物III);步骤二、向上述(R)‑1‑羟基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物III)内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物‑IV);步骤三、向上述(S)‑1‑叠氮‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑4‑甲腈(化合物‑IV)中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH至3左右,乙酸乙酯萃取2次,水洗调节PH至9左右,乙酸乙酯萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体,检测产品纯度。

【技术特征摘要】
1.一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤一、将4-氰基-1-茚酮(化合物-I)加入四氢呋喃中,加入(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II),降温至-20~0℃,滴加硼烷四氢呋喃溶液,TLC液相监控反应进程,反应完成后,加甲醇淬灭反应,旋干得到固体(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III);步骤二、向上述(R)-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物III)内加入四氢呋喃中,加入DPPA以及DBU,室温搅拌至原料消失,得到的反应液(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV);步骤三、向上述(S)-1-叠氮-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈(化合物-IV)中加入PPh3,室温搅拌,TLC液相监控反应完成后,加入盐酸调节PH至3左右,乙酸乙酯萃取2次,水洗调节PH至9左右,乙酸乙酯萃取,加入盐酸乙酸乙酯成盐,抽滤得到白色固体,检测产品纯度。2.根据权利要求1所述的一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于:步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷四氢呋喃的摩尔比为1:0.05~0.5:1~2。3.根据权利要求2所述的一种制备(S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-4-甲腈的方法,其特征在于:步骤一中,4-氰基-1-茚酮(化合物-I):(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(化合物II):硼烷...

【专利技术属性】
技术研发人员:黄轩
申请(专利权)人:苏州山青竹生物医药有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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