一种含有芴环结构的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含有芴环结构的化合物及其应用。本发明专利技术含有芴环结构的化合物中含有羟基、氨基、取代氨基、活性基团，可用作氨基酸或肽C端保护试剂。使用这种保护载体的肽合成反应，在合适的溶剂体系中反应速度快，试剂利用率高；后处理通过简单的液液萃取分离即能够进行有效纯化，最终可获得纯度较高的产品；合成过程中溶解度变化小，操作流程通用性强，可以发展成一种普适型的生产方法。

A Compound Containing Fluorene Ring Structure and Its Application

【技术实现步骤摘要】
一种含有芴环结构的化合物及其应用
本专利技术涉及化合物及多肽合成
，尤其涉及一种含有芴环结构的化合物及其应用。
技术介绍
肽的合成制造方法，目前大体可以分成三类：固相载体合成法、常规液相合成法和液相载体合成法。固相载体合成法通过简单的固液分离即可完成分离纯化的工作，具有普适性强、开发周期短等优点。但固-液两相反应由于溶剂和固相载体间的亲和性较差、载体的空间结构等原因，存在较为严重的传质问题，反应速度受到限制。为了弥补低反应性，在常规反应条件下，反应试剂需要大大过量。中间体附载在固相载体上，难以进行常规分析，也无法进行纯化，最终产物一般情况下只能通过反相液相制备色谱纯化。常规液相合成法一般为均相反应，反应性良好，中间体可通过洗涤、结晶等手段进行纯化，最终产物纯度较高。但每个反应的产物和杂质性质差异较大，无法找到普适的方法进行分离纯化，开发周期长，制造步骤复杂。液相载体合成法是近十年来为了改善上述两种方法而开发出来的一种新的肽合成方法。其中，较为有代表性的包括JITSUBO公司的MolecularHivingTM技术和味之素的Ajiphase技术。JITSUBO公司的MolecularHivingTM技术使用长链烷氧基苄醇，如：3，5-二(二十二烷基氧基)苄醇、2，4--二(二十二烷基氧基)苄醇、3，4，5—三(十八烷基氧基)苄醇等，作为液相载体。使用这些载体作为C端保护试剂进行肽的合成，反应在均相中进行，通过改变溶剂组成或温度变化等使产物析出，通过沉析—过滤—洗涤步骤实现分离纯化。但该方法存在以下问题：①载体在中低极性的乙酸酯和甲苯等溶剂中的溶解度不大，反应浓度较低，不利于放大生产；②要通过定量蒸馏等操作才可以完成改变溶剂组成的工序，操作复杂；③改变溶剂体系析出的一般为非晶体状固体，过滤—洗涤十分困难，杂质除去效果差，耗时长。因此，不能说该方法是一种重复性好的普适型肽合成方法。味之素的Ajiphase技术通过对前者进行改造，使用了多支链烷基代替直链烷基，有效改善了载体在醋酸异丙酯等溶剂中的溶解度，反应可以在较高浓度进行，通过使用水&有机极性溶剂洗涤即可实现分离纯化。但该技术还存在以下问题：①反应时间长，公开号为CN107011132A的专利中使用醋酸异丙酯或甲基环戊基醚作为溶剂缩合需要反应过夜，脱保护需要4～6小时，其它公开的文献资料中使用氯仿作为溶剂的缩合反应也需要3小时以上，反应时间长导致副产物杂质增多；②由于液液分离时两相极性相差较小，杂质难以除去，产物纯度低；③使用此类型载体合成肽的过程中，溶解度下降较快，一般的肽链氨基酸数大于4时即出现凝胶化现象，因此，该方法也很难说是一种重复性好的普适型肽合成方法。因此，合成一种具有普适型的液相合成保护载体化合物，进而得到一种重复性好的普适型肽合成方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有芴环结构的化合物及其应用。使用该化合物作为肽液相合成的保护载体，在均相或非均相的溶剂体系，特别在非均相溶剂体系中，能提高反应速度和试剂利用率、简化后处理操作、提高产品纯度、提高操作流程的通用性，可以发展成一种普适型的生产方法。本专利技术所采取的技术方案是：本专利技术的目的之一在于提供一种含有芴环结构的化合物，该化合物的结构如通式(1)所示：其中：X选自OH、卤素、磺酸酯、NHRa；Y选自氢、芳基；其中，Ra选自氢、烷基或芳烷基；Q独立选自O、NH、NHCO、CO、CONH、S、SO或SO2；n1，n2独立选自0～3的整数，且n1、n2不同时为0；R独立选自通式(2)所示的基团：其中，*表示与Q连接；R1选自C1～C25的烷基或通式(3)所示的基团：其中，*表示与羰基连接；m1表示1～3的整数；R1a选自C6～C25的烷基，且m1个R1a的总碳数不少于8；ka选自0～3的整数；环B除了具有m1个R1aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基、不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基；通式(2)中，R2选自氢、C1～C25的烷基或通式(4)所示的基团：通式(4)中，*表示与N连接；m2选自0～3的整数；R2a选自C6～C25的烷基；kb选自1～6的整数；环C除了具有m2个R2aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基、不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基；L选自含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基或不含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基，当L选自不含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基时，R2≠H；芴环除了具有n1和n2个RQ取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基或不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基。优选地，上述R选自通式(5)所示的基团：其中，通式(5)中，*表示与Q连接；k1选自0～3的整数，并且当k1＝0时，R2≠H，更优选地，k1选自1～3的整数。优选地，上述R选自通式(6)所示的基团：其中，通式(6)中，*表示与Q连接；R4选自氢、C1～C25的烷基或上述通式(4)所示的基团；k2选自1～4的整数；k3选自1～4的整数。优选地，上述R选自通式(7)所示的基团：其中，通式(7)中，*表示与Q连接；R6选自氢、C1～C25的烷基或上述通式(4)所示的基团；k4选自0～3的整数；k5选自0～3的整数；优选地，k5选自1～3的整数；R5选自氢、天然氨基酸的侧链基、烷基或通式(8)所示的基团：其中，*表示连接位点；k6选自1～4的整数；R1＇选自C1～C25的烷基或通式(3)所示的基团；R2＇选自氢、C1～C25的烷基或通式(4)所示的基团。优选地，上述Q选自O。优选地，上述Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或甲氧苄基。优选地，所述n1+n2等于1～3。优选地，上述m1选自2或3，m1个R1a的总碳数为12～60。优选地，上述R1a选自C8～C22的烷基。优选地，上述m2选自2或3，m2个R2a的总碳数为12～60。优选地，上述R2a选自C8～C22的烷基。优选地，上述R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异辛基、苄基或4-甲氧苄基。优选地，通式(1)中的X中的卤素选自Cl、Br或I。优选地，通式(1)中的X中的磺酸酯选自甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。优选地，上述含有芴环结构的化合物的结构式选自如下：优选地，上述结构式中的C8H17烷基为异辛基，C9H19烷基为异壬基，C10H21烷基为异构十烷基，C13H27烷基为异构十三烷基，C20H41烷基为2,3-二氢植烷基。优选地，上述含有芴环结构的化合物易溶于烃类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂、水溶性非质子类极性有机溶剂中的至少一种。优选地，上述烃类有机溶剂选自庚烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷中的至少一种。优选地，上述芳香烃类有机溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种。优选地，上述酯类有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯中的至少一种。优选地，上述醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如通式(1)所示：

【技术特征摘要】
2019.03.19 CN 20191020909651.一种含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述化合物的结构如通式(1)所示：其中：X选自OH、卤素、磺酸酯、NHRa；Y选自氢、芳基；其中，Ra选自氢、烷基或芳烷基；Q独立选自O、NH、NHCO、CO、CONH、S、SO或SO2；n1，n2独立选自0～3的整数，且n1、n2不同时为0；R独立选自通式(2)所示的基团：其中，*表示与Q连接；R1选自C1～C25的烷基或通式(3)所示的基团：其中，*表示与羰基连接；m1表示1～3的整数；R1a选自C6～C25的烷基，且m1个R1a的总碳数不少于8；ka选自0～3的整数；环B除了具有m1个R1aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基、不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基；通式(2)中，R2选自氢、C1～C25的烷基或通式(4)所示的基团：通式(4)中，*表示与N连接；m2选自0～3的整数；R2a选自C6～C25的烷基；kb选自1～6的整数；环C除了具有m2个R2aO取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基、不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基；L选自含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基或不含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基，当L选自不含有O、N或S杂原子的C2～C15有机链基时，R2≠H；芴环除了具有n1和n2个RQ取代基外，还可以含有选自卤素原子、含有卤素原子取代的C1～C5烷基、不含卤素原子取代的C1～C5烷基、含有卤素原子取代的C1～C5烷氧基或不含卤素原子取代的C1～C5烷氧基的取代基。2.根据权利要求1所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述R选自通式(5)所示的基团：其中，通式(5)中，*表示与Q连接；k1选自0～3的整数，并且当k1＝0时，R2≠H。3.根据权利要求1所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述R选自通式(6)所示的基团：其中，通式(6)中，*表示与Q连接；R4选自氢、C1～C25的烷基或权利要求1中通式(4)所示的基团；k2选自1～4的整数；k3选自1～4的整数。4.根据权利要求1所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述R选自通式(7)所示的基团：其中，通式(7)中，*表示与Q连接；R6选自氢、C1～C25的烷基或权利要求1中通式(4)所示的基团；k4选自0～3的整数；k5选自0～3的整数；R5选自氢、天然氨基酸的侧链基、烷基或通式(8)所示的基团：其中，*表示连接位点；k6选自1～4的整数；R1＇选自C1～C25的烷基或权利要求1中通式(3)所示的基团；R2＇选自氢、C1～C25的烷基或权利要求1中通式(4)所示的基团。5.根据权利要求1～4任意一项所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述Q选自O；优选地，所述Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、苄基或甲氧苄基；优选地，所述n1+n2等于1～3。6.根据权利要求1～4任意一项所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述m1选自2或3，m1个R1a的总碳数为12～60；优选地，所述R1a选自C8～C22的烷基。7.根据权利要求1～4任意一项所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述m2选自2或3，m2个R2a的总碳数为12～60；优选地，所述R2a选自C8～C22的烷基。8.根据权利要求1～4任意一项所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、异辛基、苄基或4-甲氧苄基。9.根据权利要求1～4任意一项所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述含有芴环结构的化合物的结构式选自如下：10.根据权利要求1所述的含有芴环结构的化合物，其特征在于：所述含有芴环结构的化合物易溶于烃类有机溶剂、芳香烃类有机溶剂、酯类有机溶剂、醚类有机溶剂、水溶性非质子类极性有机溶剂中的至少一种；优选地，所述烃类有机溶剂选自庚烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷中的至少一种；优选地，所述芳香烃类有机溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯中的至少一种；优选地，所述酯类有机溶剂选自乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑庆泉，梁伟周，唐齐，
申请(专利权)人：广州同隽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44