一种美金刚甘氨酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了存在于盐酸美金刚片中的杂质美金刚甘氨酸的产生原因和制备方法，该制备方法操作简单，原料很容易获得，并且制备收率及产品纯度较高，适合在实验室快速制备。

A Synthesis Method of Memantine Glycine

【技术实现步骤摘要】
一种美金刚甘氨酸的合成方法
本专利技术涉及药物
，特别涉及一种高纯度美金刚甘氨酸的合成方法。
技术介绍
盐酸美金刚(MenantineHydrochloride),商品名为由德国Merz公司研制的治疗痴呆症药物，是一种新型、低中度亲和力、电压依赖及非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，2002年2月，欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗，其化学名为3,5-二甲基-1-氨基-金刚烷盐酸盐，分子式为C12H22ClN，其结构式如下：杂质研究是药品研发及商业化生产的重要研究内容，贯穿于整个药品生命周期研究中，杂质的存在直接影响药品的安全性、有效性以及质量可控性。我们在对盐酸美金刚片进行质量研究的过程中发现，在长期稳定性样品及加速稳定性样品中盐酸美金刚会与辅料中的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作用可能产生美金刚甘氨酸杂质，此杂质将对盐酸美金刚片的疗效及安全性产生一定的影响，为此，本专利技术目的在于开发一种易操作、高收率合成美金刚甘氨酸的方法来对此杂质展开深入的研究。
技术实现思路
本专利技术人对盐酸美金刚片进行处方研究中发现了一种未知杂质，在特定处方下稳定性样品放置过程中有比较明显增长的趋势，因此确定该杂质的具体结构以及开发一种快速经济制备该杂质化合物的方法对美金刚固体制剂处方开发、稳定性研究及分析方法开发过程中具有非常大的实际意义。所述杂质为美金刚甘氨酸(I)，结构式如下所式：美金刚分子中含有伯氨基，在美金刚固体制剂长期储存及相对比较极端的高温或高湿条件下，美金刚的氨基可能与辅料CMC-Na中的杂质氯乙酸反应，从而在美金刚的氨基接上一个羧甲基即产生了美金刚甘氨酸杂质，该杂质可能的产生来源分析如下：本专利技术提供了一种高效合成美金刚甘氨酸的方法，包括以下步骤：(a)将美金刚游离碱或其酸加成盐加入反应溶剂中，接着加入第一种碱，再加入式(II)所示化合物反应得到式(III)所示的化合物；上述各式中，其中X选自Cl,Br,I,OSO2CH3,OSO2C2H5,O-SO2Ph,或OSO2PhCH3；R选自C1-C6的烷基或C6-C10取代的芳基；(b)接着加入第二种碱水解式(III)所示化合物得到美金刚甘氨酸反应液；(c)反应结束后，分离获得目标产物美金刚甘氨酸。步骤(a)所述的第一种碱为无机碱、有机碱，或是两者之间的任意组合。其中无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、四甲基氢氧化铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠或氨水，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾；有机碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺(DBU)、吡啶、4-甲氧基吡啶，2,6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶，优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺(DBU)。步骤(a)所述第一种碱与美金刚游离碱或其酸加成盐摩尔比为0.5：1～50:1，优选为1:1～3:1。步骤(a)所述的反应溶剂为水或极性有机溶剂，或它们的混合物。所述极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。式(II)所示化合物优选：氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、α-甲磺酸酯基乙酸甲酯、α-甲磺酸酯基乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、α-甲磺酸酯基乙酸甲酯、α-对甲苯磺酰氧基乙酸乙酯、溴乙酸苯酯、碘乙酸甲酯及碘乙酸乙酯。步骤(a)中式(II)所示化合物与美金刚游离碱或其酸加成盐摩尔比为0.1：1～10:1，优选为1:1～2:1。步骤(a)所述的反应温度为-10～100℃，优选为20～40℃，反应时间0.5～36小时，优选为3～18小时。步骤(b)所述的第二种碱为无机强碱、有机强碱，或是两者之间的任意组合，其中无机强碱选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；有机强碱选自四烷基氢氧化铵或金属烷氧化物，优选四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾。步骤(b)所述第二种碱与美金刚游离碱或其酸加成盐摩尔比为1～50:1，优选为3:1～10:1。与现有技术相比，本专利技术体系的技术优点体现在以下几个方面：(1)本专利技术提供的美金刚甘氨酸的方法，所使用的反应原料极易获得，并且操作简单；(2)常规的美金刚固体制剂降解样品杂质含量约在0.1～0.5％之间，含量较低，并且分离较困难，而本方法制备所得的反应液中目标产物美金刚甘氨酸含量可达75-85％之间，其余的组分主要为未反应完的美金刚，分离难度大大降低。(3)本专利技术的制备方法收率可达65％以上，比传统的原辅料相容性实验中提取分离的产率0.1～0.3％之间收率高几百倍。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本专利技术进一步详细说明。在本专利技术的下述各实施例及对比例中，用HPLC(高效液相色谱)方法对盐酸美金刚样品或反应液进行检测，首先，对本专利技术下述实施例及对比例所采用的HPLC(高效液相色谱)方法检测方法进行说明。HPLC检测方法：仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器色谱柱：InertsilODS3，150×2mm，5μm缓冲液：4g/L磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调节pH至3.0流动相A：缓冲液流动相B：乙腈流速：0.8mL/min柱温：40℃进样量：20μL检测波长：210nm梯度表：运行时间：30min稀释液：同流动相B供试品溶液：称取40mg美金刚甘氨酸待测样品，精密称定于200mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，混匀，转移至液相进样小瓶中，HPLC方法检测美金刚甘氨酸供试品溶液。实施例1称取1g盐酸美金刚(1.0eq)于反应瓶中，加入50mL二氯甲烷中，接着加入815mg溴乙酸乙酯(1.05eq)及1.42g碳酸钾(2.1eq)，室温下搅拌反应5小时，接着加入25mLNaOH水溶液(1mol/mL)搅拌反应2～3小时，静置分层后分去二氯甲烷层，水层再用1N盐酸调节溶液pH至3～4，接着用旋转蒸发仪蒸去水分，剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(10:1,V/V)]对目标产物进行分离，得到获得高纯度的美金刚甘氨酸样品0.82g，GC纯度99.3％，产率75％。实施例2称取1g盐酸美金刚(1.0eq)于反应瓶中，加入50mL二氯甲烷中，接着加入931mg溴乙酸乙酯(1.2eq)及1.68g碳酸钾(2.4eq)，35℃下搅拌反应3小时，接着加入25mLKOH水溶液(1mol/mL)搅拌反应2～3小时，再静置分层后分去二氯甲烷层，水层再用1N盐酸调节溶液pH至3～4，接着用旋转蒸发仪蒸去水分，剩余物用柱层析方法[HP-Silica正相硅胶，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝(12:1,V/V)]对目标产物进行分离，得到获得高纯度的美金刚甘氨酸样品0.86g，GC纯度99.2％，产率78％。实施例3称取1g盐酸美金刚(1.0eq)于反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的美金刚甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的美金刚甘氨酸的制备方法，包括以下步骤：(a)将美金刚游离碱或其酸加成盐加入反应溶剂中，接着加入第一种碱，再加入式(II)所示化合物反应得到式(III)所示的化合物；上述各式中，其中X选自Cl,Br,I,OSO2CH3,OSO2C2H5,O-SO2Ph,或OSO2PhCH3；R选自C1-C6的烷基或C6-C10取代的芳基；(b)接着加入第二种碱水解式(III)所示的化合物得到美金刚甘氨酸反应液；(c)反应结束后，分离获得目标产物美金刚甘氨酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)所述的反应溶剂为水、极性有机溶剂或它们的混合物；所述的极性有机溶剂优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)所述的第一种碱为无机碱、有机碱，或是两者之间的任意组合；其中无机碱优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化钙、四甲基氢氧化铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠或氨水，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钠或磷酸钾；有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基环戊胺、N-甲基环己胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯叔胺、吡啶、4-甲氧基吡啶，2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：林金生，徐晓燕，陈菲菲，汪劭岚，沈霞，朱文泉，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33