一种不对称催化合成手性炔二醇酯的方法技术

本发明专利技术属于不对称合成技术领域，公开了一种新的不对称催化合成手性炔二醇酯的方法。该方法利用环丙烷氨基醇/锌催化的醛与炔醇酯的不对称加成反应，直接合成手性炔二醇酯。该方法具有催化剂用量低、反应产率高(up to 93％)、产物光学纯度高(up to 95％)、官能团兼容性好(醚、氰基、卤素、杂环、双键、酯基等)、炔醇酯底物范围大(炔丙醇酯、炔丁醇酯、炔戊醇酯、炔己醇酯等)等优点。

Asymmetric Catalytic Synthesis of Chiral Acetylenediol Esters

【技术实现步骤摘要】
一种不对称催化合成手性炔二醇酯的方法
本专利技术属于不对称合成
，具体涉及一种新的不对称催化合成手性炔二醇酯的方法。
技术介绍
手性炔二醇酯分子(式1)中具有羟基、碳碳三键与酯基三个官能团，在有机合成中具有重要的地位。手性炔二醇酯分子可以转化为光学活性的羟基不饱和醛(El-Sayed,E.；Anand,N.K.；Carreira,E.M.Org.Lett.2001,3,3017-3020.)，手性α-氨氧羧酸(Chang,X.-W.；Zhang,D.-W.；Chen,F.；Dong,Z.-M.；Yang,D.Synlett2009,3159-3162.)，以及手性二醇(Georges,Y.；Allenbach,Y.；Ariza,X.；Campagne,J.-M.；Garcia,J.J.Org.Chem.2004,69,7387-7390.)等重要的有机化合物分子。其中手性二醇包括1,4-、1,5-、1,6-与1,7-二醇等，是合成多种生物活性有机分子的重要中间体。例如，手性1,4-二醇可应用于合成具有强心作用的麝香提取物musclide-A1与musclide-A2(Kadota,S.；Orito,T.；Kikuchi,T.；Uwano,T.；Kimura,I.；Kimura,M.TetrahedronLett.1991,32,1733-1736.Ortiz,J.；Ariza,X.；Garcia,J.TetrahedronAsymmetry2003,14,1127-1131.)，也是具有抗癌活性的真菌Clitocybecatinus提取物类似物的主要骨架(Princival,I.M.R.G.；Ferreira,J.G.；Silva,T.G.；Aguiar,J.S.；Princival,J.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2016,26,2839-2842.)。因此，研究手性炔二醇酯的合成具有重要的理论意义与应用价值。目前，得到手性炔二醇酯主要有酶催化法与不对称催化法。(1)酶催化法的研究主要是脂肪酶CAL-B催化外消旋的二炔醇的不对称酯化反应，得到手性炔二醇乙酸酯。(FerreiraJeiely,G.；PrincivalCleverson,R.；OliveiraDyego,M.；NascimentoRenata,X.；PrincivalJefferson,L.OrgBiomolChem2015,13,6458-6462.)(2)不对称催化法主要(+)-或(-)-N-甲基麻黄碱与三氟甲磺酸锌催化的醛与炔丙醇酯的不对称加成反应。(El-Sayed,E.；Anand,N.K.；Carreira,E.M.Org.Lett.2001,3,3017-3020.Chang,X.-W.；Zhang,D.-W.；Chen,F.；Dong,Z.-M.；Yang,D.Synlett2009,3159-3162.Georges,Y.；Allenbach,Y.；Ariza,X.；Campagne,J.-M.；Garcia,J.J.Org.Chem.2004,69,7387-7390.)虽然关于手性炔二醇酯的合成研究已几篇文献报道，但仍然存在许多问题，例如需要酶试剂、化学计量的手性试剂、官能团兼容性差等，因此，研究新的、高效的、对环境友好的、官能团兼容性好、底物普适性好的不对称合成手性炔二醇酯的方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供不对称催化合成手性炔二醇酯的新方法。该方法利用环丙烷氨基醇/锌催化的醛与炔醇酯的不对称加成反应，直接合成手性炔二醇酯。该方法具有催化剂用量低、反应产率高(upto93％)、产物光学纯度高(upto95％)、官能团兼容性好(醚、氰基、卤素、杂环、双键、酯基等)、炔醇酯底物范围大(炔丙醇酯、炔丁醇酯、炔戊醇酯、炔己醇酯等)等优点。本专利技术不对称催化合成手性炔二醇酯的方法参见式2。本专利技术不对称催化合成手性炔二醇酯包括如下步骤。(1)使用芳香醛的制备方法氩气保护下，在环丙烷氨基醇手性配体的无水甲苯溶液中加入炔醇酯，室温下搅拌均匀。降温至0℃，加入二烷基锌，升温至室温搅拌反应。然后冷却至0℃，加入芳香醛，继续搅拌反应。反应结束后，用水淬灭反应，加入乙醚稀释。水相用乙醚萃取，合并有机相。无水Na2SO4干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得手性炔二醇酯。(2)使用脂肪醛的制备方法氩气保护下，在环丙烷氨基醇手性配体的无水甲苯溶液中加入炔醇酯，室温下搅拌均匀。降温至0℃，加入二烷基锌，升温至室温搅拌反应。然后冷却至–20℃，加入脂肪醛，继续搅拌反应。反应结束后，用水淬灭反应，加入乙醚稀释。水相用乙醚萃取，合并有机相。无水Na2SO4干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，制得手性炔二醇酯。表1与表2为利用环丙烷氨基醇/锌催化的醛与炔醇酯的不对称加成反应合成手性炔二醇酯类化合物示例。表1环丙烷氨基醇/锌催化的芳香醛与炔醇酯的不对称加成反应表2环丙烷氨基醇/锌催化的脂肪醛与炔醇酯的不对称加成反应具体实施方式实施例1(S)-乙酸4-苯基-4-羟基-2-丁炔-1-醇酯3a的合成氩气保护下，在干燥的10mLShlenk管中，依次加入环丙烷氨基醇手性配体L1(35.1mg,0.1mmol,0.1equiv)、无水甲苯(0.5mL)与乙酸丙炔醇酯(294.0mg,3.0mmol,3equiv)，室温下搅拌均匀。将混合液温度降至0℃，小心加入Me2Zn(2.5mL,1.2M甲苯溶液,3.0mmol,3equiv)。自然升温至室温，并在该温度下搅拌1.5h。然后将混合溶液冷却至0℃，用注射器注入苯甲醛(106.1mg，1.0mmol，1equiv)，在0℃下继续搅拌反应48h。反应结束后，用水(5mL)淬灭反应，加入乙醚(15mL)稀释混合液。分液，水相用乙醚(20mL×3)萃取，合并有机相。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产物，最后经硅胶柱色谱(正己烷:乙酸乙酯＝7:1)纯化，得到无色油状物3a(189.9mg,产率93％，光学纯度94％)。光学纯度由手性HPLC法测定(DaicelChiralcelOD-H柱,流动相为正己烷:异丙醇90:10,1.0mL/min,210nm)，保留时间:大峰tr＝13.79min(S),小峰tr＝18.29min(R)。[α]D20＝–2.0(c2.0,CHCl3).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.50(m,2H),7.42–7.31(m,3H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.76(d,J＝1.8Hz,2H),2.39(d,J＝6.1Hz,1H),2.10(s,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ170.3,140.1,128.5,128.4,126.5,86.4,80.4,64.3,52.2,20.6.HRMS(APCI-TOF)calcdforC12H13O3[M+H]+205.0865,found205.0874.实施例2(R)-苯甲酸4-羟基-5-苯基-5-辛烯-2-炔-1-醇酯5k的合成氩气保护下，在干燥的10mLShlenk管中，依次加入环丙烷氨基醇手性配体L1(70.2mg,0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不对称催化合成手性炔二醇酯的新方法，其特征在于：在环丙烷氨基醇/锌催化下，在有机溶剂中，醛与炔醇酯发生不对称加成反应，制得手性炔二醇酯，如下式1；

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化合成手性炔二醇酯的新方法，其特征在于：在环丙烷氨基醇/锌催化下，在有机溶剂中，醛与炔醇酯发生不对称加成反应，制得手性炔二醇酯，如下式1；上式1中环丙烷氨基醇手性配体的取代基Ar为苯基、4-甲苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、吡咯基；二烷基锌为二甲基锌与二乙基锌；醛为脂肪醛时，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、环己基、异丙烯基、异丁烯基、2-丁烯基、2-(3-呋喃)丙烯基、2-丁烯酸乙酯基、2-(3-苯基)丙烯基、1-(1-苯基)丙烯基、1-(1-苯基)戊烯基、1-(3-甲基-1-苯基)丁烯基；醛为芳香醛时，Ar为苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟江春，周云，王李锋，李硕宁，袁谷城，边庆花，王敏，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11