对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，以对羟基苯甲酸、甘油为原料，酸性条件下升温，反应液静置后析出产物，抽滤干燥后采用重结晶的方法精制，得到最终产物。该方法成本低、路线简单、易放大生产、收率稳定、产品纯度高。对羟基苯甲酸甘油酯作为对左乙拉西坦的杂质，对成品的质量控制方面具有非常有用的价值，如研究该杂质及其衍生物对于成品的污染程度，以及研究如何控制该杂质的生成，降低对成品污染的风险。

Preparation of glycerol p-hydroxybenzoate

【技术实现步骤摘要】
对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法
本专利技术涉及左乙拉西坦的杂质，具体涉及对羟基苯甲酸甘油酯的合成方法。
技术介绍
左乙拉西坦(Levetiracetam,商品名为Keppra)是由比利时公司UCB研制的一种新型抗癫痫药物，作为辅助治疗或单药治疗均可降低癫痫发作。1999年获美国FDA批准，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，2005年其口服片剂和溶液剂分别获准用于4岁及以上儿童青少年癫痫首次发作的辅助治疗。该药口服吸收迅速、血浆蛋白结合率低，与其他药物之间少有相互作用；长期使用未见肝、肾和血液等生化指标发生异常，耐受性良好，无严重不良反应，且未发现对认知功能的不良影响。它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为：(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如下所示：杂质是药品产生不良反应的主要因素，我们发现在左乙拉西坦片剂存放过程中，甘油与防腐剂对羟基苯甲酸甲酯发生了酯交换反应，生成了新的杂质对羟基苯甲酸单甘油酯(化合物结构式如式I所示)，影响产品质量。文献数据显示，该化合物的合成有以下几种方法：1)M.KosovaMSc等人发表一种通过对羟基苯甲酸甲酯与甘油在碱性条件下发生酯交换的方法。该方法将甘油与对羟基苯甲酸甲酯混合后，与甲醇钠在190℃条件下反应12小时，粗品经萃取、干燥、浓缩的方法精制得最终产物。该方法的缺点有：①收率低，仅有10％，物料浪费严重；②后处理采用萃取的方法，不利于放大生产；③碱性条件高温回流，对反应设备要求高。2)A.F.Artamonov等人发表一种与1)类似的方法。甘油与对羟基苯甲酸甲酯混合后，与氢氧化钾在180-200℃条件下反应6-14小时，粗品经过萃取、柱层析纯化得到产物。该方法的缺点有：①收率低，仅有9％，物料浪费严重；②后处理采用萃取和柱层析的方法，效率低、成本高，不利于放大生产；③碱性条件高温回流，对反应设备要求高。3)李剑等人发表一种式I化合物的合成方法。该方法先将对羟基苯甲酸钠与环氧氯丙烷反应得到三元环中间体，再用硫酸进行开环水解反应得到最终产物。该方法的缺点有：①环氧氯丙烷安全性较差，易燃，致癌；②制备得到的中间体为油状物，分离纯化困难；③反应分为两步反应，效率低，操作繁杂。中国专利申请号为2013104054379的专利技术专利公开了一种对羟基苯甲酸单甘酯的制备方法，先按比例将对羟基苯甲酸钠与环氧氯丙烷混合，以四丁基溴化铵为相转移催化剂反应得到三元环中间体对羟基苯甲酸缩水甘油脂，再用硫酸进行开环水解反应得到最终产物。但是该方法使用的原料环氧氯丙烷安全性较差，易燃且具有致癌性质；同时制备得到的中间体对羟基苯甲酸缩水甘油脂为油状物，分离纯化困难；为了制得最终产物对羟基苯甲酸单甘酯，需分为两个反应步骤，生产效率低，操作繁杂。式I所示化合物对左乙拉西坦成品的质量控制方面具有非常有用的价值，例如：研究该杂质及其衍生物对于成品的污染程度，以及研究如何控制该杂质的生成，降低对成品污染的风险。鉴于已知制备方法的缺陷，迫切需要开发一种新的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，该方法成本低、路线简单、易放大生产、收率稳定、产品纯度高。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：以对羟基苯甲酸、甘油为原料，酸性条件下升温，反应液静置后析出产物，抽滤干燥后采用重结晶的方法精制，得到最终产物。具体步骤为：(a)将对羟基苯甲酸与甘油混合，缓慢加入酸，升温反应；(b)将反应液倒入烧杯中，冷却，析出大量固体，抽滤，滤饼用少量有机溶剂洗涤，烘干滤饼，得到粗品；(c)将粗品用有机溶剂或其混合溶剂进行重结晶，加热条件下溶解，降温析晶，过滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，滤饼干燥，得式I所示化合物。其中所述的酸优选为：浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、浓磷酸。所述酸与对羟基苯甲酸的投料摩尔比0.1～2:1，优选0.5:1。所述对羟基苯甲酸与甘油的混合投料摩尔比为：1:8～30，优选1:10。所述有机溶剂优选为：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或以上混合溶剂。步骤(a)中升温反应时间为3～10小时，优选为5小时。步骤(a)加热温度为60～120℃，优选为80℃。步骤(b)冷却温度为10～25℃，优选为15℃。步骤(b)所述的有机溶剂优选为乙醇。步骤(c)所述的有机溶剂的混合溶剂优选为体积比1:1～1:10的乙醇/异丙醇，优选为体积比1:1的乙醇/异丙醇。步骤(c)所述的有机溶剂或有机混合溶剂体积用量相对于粗品中每克式I所示化合物优选1.5ml～10ml。步骤(c)中析晶时间为3～10小时，优选为5小时。步骤(c)加热温度为60～120℃，优选为80℃。与现有方法相比，本专利技术提供的对羟基苯甲酸甘油酯合成方法有以下明显优势：①起始物料廉价易得、低毒、安全性高；②反应路线一步完成，反应条件温和，后处理和纯化过程操作简单，易放大生产；③产物收率稳定在60～70％之间，纯度可达97％以上；附图说明图1对羟基苯甲酸甘油酯(左乙拉西坦杂质)的HPLC图谱。图2对羟基苯甲酸甘油酯(左乙拉西坦杂质)1H-NMR图。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例仅用于说明本专利技术，但不用于限制本专利技术的范围。实施例1：将对羟基苯甲酸(20g,145mmol)与甘油(90ml,1450mmol)混合，缓慢加入浓硫酸(3.9ml,72.5mmol)，升温至80℃，开始反应5小时。反应结束后，将反应液倒入烧杯中，冷却至15℃，放置过夜，析出大量固体，抽滤，滤饼用少量的无水乙醇洗涤(20ml)，。烘干滤饼，得到粗品24.6g，收率为80％。将24g粗品置于茄形瓶中，用100ml乙醇/异丙醇(1:1)的混合溶剂进行重结晶，加热至80℃溶解，降温至25℃析晶5小时，析出固体后，抽滤，滤饼用44ml重结晶所用混合溶液洗涤，得到白色固体21.8g。HPLC：97.3％，收率：90.9％。结构鉴定如下：MS-ESI(M+1)＝212.06851H-NMR(500MHz,DMSO)δ10.36(4-ArOH,s,1H),7.94–7.86(2,6Ar-H,m,2H),6.94–6.88(3,5Ar-H,m,2H),4.29(7a-CH2,dd,J＝11.1,4.2Hz,1H),4.16(7b-CH2,dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),3.86–3.78(8-CH,m,1H),3.53–3.32(9-CH2,10-OH,m,3H).实施例2-11详见下表：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，所述的对羟基苯甲酸甘油酯如式I所示，

【技术特征摘要】
1.一种对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，所述的对羟基苯甲酸甘油酯如式I所示，包括以下步骤：(a)将对羟基苯甲酸与甘油混合，缓慢加入酸，升温反应；(b)将反应液倒入烧杯中，冷却，析出大量固体，抽滤，滤饼用少量有机溶剂洗涤，烘干滤饼，得到粗品；(c)将粗品用有机溶剂或其混合溶剂进行重结晶，加热条件下溶解，降温析晶，过滤，滤饼用重结晶溶剂洗涤，滤饼干燥，得式I所示化合物。2.根据权利要求1所述的对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，其特征是：步骤(a)中，对羟基苯甲酸与甘油的混合投料摩尔比为：1:8～30，酸与对羟基苯甲酸的投料摩尔比0.1～2:1，升温反应时间为3～10小时，加热温度为60～120℃；步骤(b)中，冷却温度为10～25℃；步骤(c)中，有机溶剂或其混合溶剂相对于粗品中每克式I所示化合物为1.5ml～10ml，加热温度为60～120℃，析晶时间为3～10小时。3.根据权利要求1或2所述的对羟基苯甲酸甘油酯的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐田，栾升霖，吴婧，王彦青，高媛，
申请(专利权)人：深圳海王医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44