一种瑞卡帕布的简便制备方法技术

技术编号:22096005 阅读:42 留言:0更新日期:2019-09-14 01:32
本发明专利技术涉及一种瑞卡帕布的简便制备方法,该方法使用2‑甲基‑3‑硝基‑5‑氟苯甲酸酯和4‑(N‑甲基‑N‑PG基氨基甲基)苯甲酸酯于碱作用下缩合,所得缩合产物和环氧乙烷羟乙基化反应、磺酰氯保护、催化加氢吲哚环化制备2‑(4‑甲氨基甲基)苯基‑3‑(2‑磺酸酯基)乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸酯,然后和氨经SN2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布。该方法原料价廉易得,工艺流程短,操作简便,废水量少,绿色环保,有利于瑞卡帕布的工业化生产。

A Simple Method for Preparing Ricapab

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卡帕布的简便制备方法
本专利技术涉及一种瑞卡帕布的简便制备方法,属于医药生物化工领域。
技术介绍
瑞卡帕布(Ⅰ),中文名又称芦卡帕尼、芦卡帕利,英文名为Rucaparib,商品名为Rubraca,是一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂,能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变,用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。该药最先由纽卡斯尔大学发现,后被辉瑞收购,2011被卖给Clovis公司,于2015年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格,并于2016年12月加速审批上市,作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌患者。瑞卡帕布化学名为8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮,CAS号283173-50-2,其化学结构式如下:US20060063926,CN101027306采用合成路线1合成瑞卡帕布,合成路线1如下:路线1路线1以对溴苯甲醛经过碳碳偶联、还原氨化、氨基保护和脱三甲基硅基反应得到中间体N-(4-乙炔)苄基-N-甲基氨基甲酸甲酯(中间体5);起始原料5-氟-2-羟基苯甲酸经过酯化和硝化反应得到中间体5-氟-2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体8),中间体4和中间体8经过偶联反应得到中间体5-氟-2-{4-[(N-甲氧羰基-N-甲基氨基)甲基]苯基乙炔基}-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体9),中间体9经过还原、环合、取代、加氢、还原环合最后脱保护得到目标化合物瑞卡帕布。该路线使用三甲基硅基乙炔等价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂,不利于工业生产,反应中两步涉及钯催化的碳碳键偶联反应,催化剂价格昂贵;铁粉参与还原硝基产生大量固废,不利于环保;硝化反应是放热反应,易造成温度失控而爆炸;反应过程中多次使用保护基,增加了反应步骤,收率较低。有文献报道采用路线2合成瑞卡帕布的方法,参见OrganicProcessResrarch&Development2012,16,1897-1904,合成路线2如下:路线2该路线以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料,经过硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(中间体16),与DMFDMA反应催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(中间体18),中间体18与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应,经还原、催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(中间体21),中间体21经过溴代、Suzuki偶联、还原氨化,得到瑞卡帕布。该路线中硝化反应,使用大量的硝酸、硫酸,不利于环保;与DMFDMA反应步骤温度较高,反应时剧烈放热;中间体19还原得到中间体20收率比较低;并且原料及钯催化剂价格较昂贵,不利于工业化生产。另外,有文献报道了一种路线3合成瑞卡帕布的方法,参见耿元浩等,精细化工中间体,2012,42(5):48-52,合成路线3如下:路线3该路线以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料,经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物16),化合物16与N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛(DMFDMA)反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物18),化合物18通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物26),化合物26与硝基甲烷反应后经硼氢化钠还原得到6-氟-3-(2-硝乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(化合物20),化合物20经催化氢化得到8-氟-1,3,4,5-四氢-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物21),化合物21溴代得到8-氟-2-溴-1,3,4,5-四氢-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物22),化合物22通过Suzuki反应得到8-氟-2-(4-甲酰基苯基)-1,3,4,5-四氢-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮(化合物23),还原氨化得到目标化合物瑞卡帕布。该路线需要进行硝化反应,硝化反应是放热反应,易造成温度失控从而引起爆炸,因此在工业化生产中存在较大的安全隐患和环保问题,并且该路线大量使用硝酸、硫酸、三氯氧磷,不利于环保;化合物17催化氢化得到化合物18的过程,收率较低;并且该路线反应过程较长,反应周期较长,整体收率较低。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种瑞卡帕布的简便制备方法,兼具安全绿色、操作简便、低成本的优势。术语说明:化合物Ⅱ:2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯;化合物Ⅲ:4-(N-甲基-N-PG基氨基甲基)苯甲酸酯;PG为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基,下同;化合物Ⅳ:2-[1-(4-N-甲基-N-PG基氨基甲基)苯甲酰基]甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯;化合物Ⅴ:2-[1-(4-N-甲基-N-PG基氨基甲基)苯甲酰基-3-磺酸酯基]正丙基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯;化合物VI:2-(4-甲氨基甲基)苯基-3-(2-磺酸酯基)乙基-6-氟-1H-吲哚-4-甲酸酯;本说明书中,所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致,中文名称以结构式为依据。一种式Ⅰ的瑞卡帕布的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中和碱1存在下,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ;进一步的,使化合物Ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应,然后,在磺酰氯-碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物Ⅴ;(2)于溶剂B中和催化剂存在下,化合物Ⅴ经催化加氢形成吲哚环,制得化合物VI,滤除催化剂;使化合物VI和氨经SN2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布(Ⅰ);上述结构式中,R为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基;PG为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基;R'为甲基、苯基或对甲基苯基。根据本专利技术的方法,各步骤中优选工艺条件及量比如下:优选的,步骤(1)中,所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯之一或组合。优选的,步骤(1)中,所述溶剂A和2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯(化合物Ⅱ)的质量比为(3~15):1;进一步优选,所述溶剂A与化合物Ⅱ的质量比为(6~12):1。其中,溶剂A总量的1/6~1/4与化合物Ⅱ混合滴入反应体系中。优选的,步骤(1)中所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合。所述碱1用量和化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-2.0):(0.9-1.3):1。优选的,步骤(1)中缩合反应温度为30~100℃,进一步优选,缩合反应温度为50~75℃,反应2~6小时。优选的,步骤(1)羟乙基化反应所用环氧乙烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.2):1。羟乙基化反应温度为10~80℃,进一步优选,羟乙基化反应温度为20~40℃。羟乙基化反应时间为2~5小时。优选的,步骤(1)中,所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯;磺酸酯化反应所用碱2为无机碱或有机碱,其中,无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合,有机本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的瑞卡帕布的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中和碱1存在下,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ;进一步的,使化合物Ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应,然后,在磺酰氯‑碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物Ⅴ;

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的瑞卡帕布的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中和碱1存在下,化合物Ⅱ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ;进一步的,使化合物Ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应,然后,在磺酰氯-碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物Ⅴ;(2)于溶剂B中和催化剂存在下,化合物Ⅴ经催化加氢形成吲哚环,制得化合物VI,滤除催化剂;使化合物VI和氨经SN2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布(Ⅰ);上述结构式中,R为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基;PG为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基;R'为甲基、苯基或对甲基苯基。2.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯之一或组合;优选的,所述溶剂A和2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯(化合物Ⅱ)的质量比为(3~15):1。3.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述溶剂A与化合物Ⅱ的质量比为(6~12):1;优选的,溶剂A总量的1/6~1/4与化合物Ⅱ混合滴入反应体系中。4.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合;优选的,所述碱1用量和化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-2.0):(0.9-1.3):1。5.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法,其特征在于步骤(1)中缩合反应温度为30~100℃;优选,缩合反应温度为50~75℃。6.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法,其特征在于,步骤(1)羟乙基化反应所用环氧乙烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.2):1;优选羟乙基化反应温度为10~80℃,进一步优选,羟乙基化反应温度为20~4...

【专利技术属性】
技术研发人员:戚聿新刘月盛王素平
申请(专利权)人:新发药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

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