一种奈韦拉平的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奈韦拉平的简便制备方法。本发明专利技术利用2‑硝基乙酸酯和2‑卤代巴豆醛经1,4‑加成反应得到2‑硝基‑3‑甲基‑4‑卤代‑5‑氧代正戊酸酯，然后和氨环化得到3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑酮，再经氯代试剂作用制备2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶。2‑氯烟酸和环丙基胺经第一次取代反应制备2‑环丙氨基烟酸，然后和2‑氯‑3‑硝基‑4‑甲基吡啶经第二次取代反应制备2‑[N‑环丙基‑N‑(3‑硝基‑4‑甲基吡啶‑2‑基)]氨基烟酸，再经催化加氢、酰胺化反应制备奈韦拉平。本发明专利技术的方法原料价廉易得，工艺温和，操作简便，反应活性高，产品收率和纯度高，三废量少。

A Simple Method for the Preparation of Nevirapine

【技术实现步骤摘要】
一种奈韦拉平的简便制备方法
本专利技术涉及一种奈韦拉平的简便制备方法，及实施本方法过程时所设计的新颖中间体，属于医药化学

技术介绍
奈韦拉平(Ⅰ)，英文名为Nevirapine，是由德国BoehringerIngelheim公司研发的第一个用于治疗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年在美国首次上市。奈韦拉平通过与HIV的逆转录酶直接连接，阻止HIV的复制，从而减少体内病毒的数量，对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-I的母婴传播。US5366972利用2-氯烟酸与氯化亚砜反应制备2-氯烟酰氯，然后与2-氯-4-甲基-3-氨基吡啶反应得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，再与环丙胺反应得到N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，氢化钠环化得到奈韦拉平，描述为以下合成路线1。该方法操作步骤多，反应周期长，环丙胺与2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺的反应需要高温(130℃至150℃)，设备要求高，原料2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺易于分解，副产物较多，收率仅25％，不利于工业化生产。专利US6680383和CN1280293利用2-卤素-3-氰基吡啶与环丙胺反应得到2-(环丙基氨基)-3-氰基吡啶，水解得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酸，酰氯化反应得到2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰氯，与2-卤素-4-甲基-3-氨基吡啶反应制备N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，以强碱作用环化得到奈韦拉平，未给出明确收率。描述为以下合成路线2。该方法同样无法避免路线1的弊端。CN102167699以2-氯烟酸和环丙胺发生反应得到2-环丙氨基烟酸，然后于N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳二亚胺和三乙胺存在下与2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶发生酰胺化反应，最后在叔丁醇钾作用下关环得到奈韦拉平，总收率为46.2％，描述为以下合成路线3。该路线三废量大，最后一步t-BuOK环化反应收率低(66.3％)，不利于工业化。综上所述，现有合成技术均使用2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶作为奈韦拉平的构建单元，但是2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和2-氯烟酸的反应产物—N-(2-卤素-4-甲基-3-吡啶基)-2-(环丙基氨基)-3-吡啶甲酰胺，因为氯原子邻位酰胺基的作用，反应活性低，需要强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体—吡啶并噁唑副产物，纯化难度大，收率低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种绿色、低成本、操作简便的奈韦拉平(Ⅰ)制备方法。本专利技术要解决的技术问题是：1、以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶或其他中间体化合物为奈韦拉平的构建单元时，奈韦拉平前体化合物需强碱下进行环化反应，易于生成同分异构体副产物，收率低且纯化难度大。2、现有合成路线操作难度大、酰氯化试剂造成环境污染、设备要求高、不利于工业化生产等问题。术语说明：本专利技术的化合物名称后面括号内的罗马数字与结构式的标号完全一致，具有相同的指代关系。式Ⅱ化合物：2-硝基-3-甲基-4-卤代-5-氧代正戊酸酯(Ⅱ)，式Ⅲ化合物:3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，式Ⅳ化合物：2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)，式Ⅴ化合物：2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，式Ⅵ化合物：2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)，式Ⅶ化合物：2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)；本专利技术技术方案如下：一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)；(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2-氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)；(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；所述溶剂A和2-硝基乙酸酯的质量比为(3-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶之一或组合。所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的1％-10％；进一步优选，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的2％-5％。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述的氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；优选使用质量分数为10～30％的氨水。氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液的质量分数是20～35％。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述2-硝基乙酸酯、2-卤代巴豆醛和氨的摩尔比为(0.9-1.2)：1：(2.0-5.0)。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃，进一步优选，所述1,4-加成反应温度为40-80℃。所述1,4-加成反应时间为2-10小时，进一步优选反应时间为3-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中，所述环化反应温度为20～120℃；进一步优选，环化反应温度为50-90℃。所述环化反应时间为2～8小时，进一步优选反应时间为2～5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯之一或组合；所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(0-20):1。进一步优选，所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中，所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气之一或其组合，氯代试剂为过量。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中，所述氯代反应温度为40～130℃；进一步优选，所述氯代反应温度为50～100℃。所述氯代反应时间2-10小时。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或其任意比例的混合物；所述溶剂C和2-氯烟酸的质量比为(5-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示奈韦拉平的简便制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱催化剂存在下，2-硝基乙酸酯和2-卤代巴豆醛经1,4-加成反应得到式Ⅱ化合物，不经分离，式Ⅱ化合物直接与氨进行环化反应得到3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)；(2)于溶剂B或无溶剂存在下，3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)和氯代试剂经氯代反应制备2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)；(3)于溶剂C和缚酸剂存在下，2-氯烟酸和环丙基胺经第一取代反应得到2-环丙氨基烟酸(Ⅴ)，不经分离，直接与2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(Ⅳ)经第二取代反应制备2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)；(4)于溶剂D和加氢催化剂存在下，使2-[N-环丙基-N-(3-硝基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅵ)经催化加氢还原反应得到2-[N-环丙基-N-(3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)]氨基烟酸(Ⅶ)，反应完毕，过滤除去加氢催化剂，再向滤液中加入酸性催化剂，于70～100℃温度下，经酰胺化反应制备奈韦拉平(Ⅰ)；其中，X＝Br或Cl，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基。2.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂A为1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或组合；优选的，所述溶剂A和2-硝基乙酸酯的质量比为(3-15):1。3.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)、4-二甲氨基吡啶之一或组合；优选的，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的1％-10％；进一步优选，所述碱催化剂质量占2-硝基乙酸酯质量的2％-5％。4.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的氨来源于氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液或氨乙腈溶液；优选的，所述2-硝基乙酸酯、2-卤代巴豆醛和氨的摩尔比为(0.9-1.2)：1：(2.0-5.0)。5.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述1,4-加成反应的温度为20-120℃，优选所述1,4-加成反应温度为40-80℃。6.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述环化反应温度为20～120℃；优选环化反应温度为50-90℃。7.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中任一项或多项：i.所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯之一或组合；ii.所述溶剂B和3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的质量比为(0-20):1；iii.所述氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气之一或其组合；iv.所述氯代反应温度为40～130℃；优选的，所述氯代反应温度为50～100℃。8.如权利要求1所述的奈韦拉平的简便制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中任一项或多项：i.所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺之一或其任意比例的混合物；ii.所述溶剂C和2-氯烟酸的质量比为(5-15):1；iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合；有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；iv.所述缚酸剂和2-氯烟酸的摩尔比为(1.5-4.0):1；v.所述2-氯烟酸、环丙基胺和2-氯-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，鞠立柱，张明峰，王胜，周立山，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37