一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法技术

技术编号:22068364 阅读:2 留言:0更新日期:2019-09-12 11:56
发明专利技术提供一种新型四氢嘧啶类衍生物的合成方法,以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料,先通入二氧化碳气体,再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂,在相应的反应温度下反应一段时间,再加入烯胺和第二步催化剂,催化合成得到四氢嘧啶类衍生物,本发明专利技术制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。

A Synthesis Method of Tetrahydropyrimidine Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成领域,具体涉及一种四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。
技术介绍
四氢嘧啶类化合物是一类具有重要生物活性的有机杂环化合物,它们也被作为重要的中间体应用于合成及药物化学领域。因其独特的生理药理活性,如毒蕈碱受体激动剂活性、抗炎活性和抗病毒活性等,引起了人们的广泛关注。目前,关于该类结构的高效构建方法较少,主要以丁炔二酸二乙酯或甲酯、胺类化合物和醛类化合物为原料,实现了四氢嘧啶的构建。例如:文献[1]B.Wei,W.Li,Z.Zhao,A.Qin,R.Hu,B.Z.Tang,J.Am.Chem.Soc.2017,139,5075;[2]Q.Zhu,L.Huang,Z.Chen,S.Zheng,L.Lv,Z.Zhu,D.Cao,H.Jiang,S.Liu,Chem.Eur.J.2013,19,1268;[3]Y.Lai,J.Huang,S.Wu,Q.Zhu,Y.Liu,DyesPigm.2019,166,8;[4]S.N.Darandale,D.N.Pansare,N.A.Mulla,D.B.Shinde,Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,2632;[5]M.Zhang,H.Jiang,H.Liu,Q.Zhu,Org.Lett.2007,9,4111.以可再生性碳源(如,二氧化碳)为合成原料的新型四氢嘧啶衍生物的合成方法仍有待开发。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型四氢嘧啶类衍生物制备方法,提供了一种以二氧化碳为C1合成砌块(one-carbonbuildingblock)、低成本、对环境友好的四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。本专利技术提供了一种式(I)四氢嘧啶衍生物的制备方法,以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料,在催化剂作用下,合成得到式(I)四氢嘧啶衍生物。本专利技术制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。本专利技术提供了一种新型四氢嘧啶类衍生物式(I),其结构如式(I)所示:式(I)中,R1为酮羰基、酯羰基取代基;R2为芳基取代基;R3为烷基、芳基取代基;R4为烷基、芳基取代基。本专利技术还提供一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法,具体为:在二氧化碳氛围下,以芳胺和二氧化碳为原料,加入有机溶剂、还原剂和第一步催化剂,在90℃-115℃下反应一段时间,再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂,在90℃-115℃下反应一段时间,催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物,其反应过程如式(II)所示:式(II)中,R1为酮羰基、酯羰基取代基;R2为芳基取代基;R3为烷基、芳基取代基;R4为烷基、芳基取代基;优选地,R1为苯甲酰基、2-呋喃甲酰基;优选地,R2为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基;优选地,R3为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基;优选地,R4为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基。优选地,第一步催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD),第二步催化剂为氯化铁、氯化锌或三氟化硼乙醚。优选地,还原剂为苯硅烷。优选地,所述二氧化碳为二氧化碳气体,纯度>99.9%。优选地,原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:1-1:5,原料烯胺类化合物与二氧化碳的摩尔比为1:2-1:10,原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:4-1:10,原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9,原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9。更优选地,原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:2.5,原料烯胺类化合物与二氧化碳气体的摩尔比为1:8,原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:6,原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.5,原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.5。优选地,所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种,更优选地,所述溶剂为乙腈。优选地,所述反应温度为90℃至115℃,更优选地,反应温度为100℃。优选地,所述反应时间为第一步反应6小时至12小时,第二步反应12小时至24小时。优选地,所述反应在二氧化碳气体氛围下进行。所述的一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法的收率为45%-99%。在其中一个具体实验中,在25毫升封管内充满二氧化碳气体,再依次加入芳胺、TBD、乙腈和苯硅烷,在100℃下反应6小时,再加入烯胺和氯化锌,在100℃下反应12小时,TLC检测原料烯胺反应完全,经纯化后得式(I)四氢嘧啶衍生物。上述方法合成的四氢嘧啶类衍生物在合成及药物化学领域的应用。本专利技术包括以下优点:原料芳胺和二氧化碳廉价易得,原料胺烯酮或胺烯酯类化合物合成简便,该方法反应条件较为温和,底物普适性好,后处理简便,收率优秀,对环境友好。为温室气体主要成分之一的二氧化碳的有效再利用,提供了一种新思路;为四氢嘧啶类化合物的制备提供了重要的技术储备。具体实施方式结合以下具体实施例,对本专利技术作进一步的详细说明,本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本专利技术没有特别限制内容。本专利技术方法中,在二氧化碳氛围下,以芳胺类化合物和二氧化碳为原料,加入乙腈、苯硅烷和TBD,在100℃下反应6小时-12小时,再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂,在100℃下反应12小时-24小时,经分离提纯后,得到式(I)四氢嘧啶类衍生物:其中,R1为酮羰基、酯羰基取代基;R2为芳基;R3为烷基、芳基取代基;R4为烷基、芳基取代基。实施例1:(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(IA)的合成向带支管的25毫升封管中,加入TBD(0.075mmol),二氧化碳气体抽换气五次,依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到90℃反应12小时。恢复至室温,向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酮(0.125mmol),再在100℃反应12小时,得到目标产物(IA),黄色固体,分离收率为99%,mp:135-137℃。产物核磁数据:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.56-7.52(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.99(d,J=7.9Hz,2H),6.95-6.90(m,3H),5.16(s,2H),4.51(s,2H);13CNMR(125MHz,CDCl3):δ193.38,148.44,145.97,143.93,139.54,130.29,129.81,129.32,128.41,128.18,124.49,121.18,118.54,117.83,110.83,65.50,47.05。产物高分辨质谱数据:HRMS(ESI)calcdforC23H21N2O[M+H]+:341.1648,f本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于,所述四氢嘧啶类衍生物具有式(I)所示结构:

【技术特征摘要】
1.一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于,所述四氢嘧啶类衍生物具有式(I)所示结构:式(I)中,R1为酮羰基、酯羰基取代基;R2为芳基取代基;R3为烷基、芳基取代基;R4为烷基、芳基取代基;其合成路线为:。2.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:所述的合成步骤如下:以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料,先通入二氧化碳气体,再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂,在相应的反应温度下反应一段时间,再加入烯胺和第二步催化剂,催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物,其反应如式(II)所示:式(II)中,R1为芳酮羰基、酯羰基取代基;R2为芳基取代基;R3为烷基、芳基取代基;R4为烷基、芳基取代基。3.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:所述烯胺类原料为胺烯酮或胺烯酯类化合物;所述芳胺类原料为富电子芳胺或缺电子芳胺;所述二氧化碳底物为二氧化碳气体。4.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:反应为不经中间体分离的一锅法反应,分步加料。5.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法,其特征在于:所述催化剂选自第一步催化剂:1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)与第...

【专利技术属性】
技术研发人员:赵育磊刘旭郑丽君郭旭强杜钰兰师欣蕊万竹婷陈婷婷丁鑫周政
申请(专利权)人:曲阜师范大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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