一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法技术

发明专利技术提供一种新型四氢嘧啶类衍生物的合成方法，以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，先通入二氧化碳气体，再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂，在相应的反应温度下反应一段时间，再加入烯胺和第二步催化剂，催化合成得到四氢嘧啶类衍生物，本发明专利技术制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。

A Synthesis Method of Tetrahydropyrimidine Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法
本专利技术属于有机化合物合成领域，具体涉及一种四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。
技术介绍
四氢嘧啶类化合物是一类具有重要生物活性的有机杂环化合物，它们也被作为重要的中间体应用于合成及药物化学领域。因其独特的生理药理活性，如毒蕈碱受体激动剂活性、抗炎活性和抗病毒活性等，引起了人们的广泛关注。目前，关于该类结构的高效构建方法较少，主要以丁炔二酸二乙酯或甲酯、胺类化合物和醛类化合物为原料，实现了四氢嘧啶的构建。例如：文献[1]B.Wei,W.Li,Z.Zhao,A.Qin,R.Hu,B.Z.Tang,J.Am.Chem.Soc.2017,139,5075；[2]Q.Zhu,L.Huang,Z.Chen,S.Zheng,L.Lv,Z.Zhu,D.Cao,H.Jiang,S.Liu,Chem.Eur.J.2013,19,1268；[3]Y.Lai,J.Huang,S.Wu,Q.Zhu,Y.Liu,DyesPigm.2019,166,8；[4]S.N.Darandale,D.N.Pansare,N.A.Mulla,D.B.Shinde,Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,2632；[5]M.Zhang,H.Jiang,H.Liu,Q.Zhu,Org.Lett.2007,9,4111.以可再生性碳源(如，二氧化碳)为合成原料的新型四氢嘧啶衍生物的合成方法仍有待开发。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型四氢嘧啶类衍生物制备方法，提供了一种以二氧化碳为C1合成砌块(one-carbonbuildingblock)、低成本、对环境友好的四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。本专利技术提供了一种式(I)四氢嘧啶衍生物的制备方法，以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，在催化剂作用下，合成得到式(I)四氢嘧啶衍生物。本专利技术制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。本专利技术提供了一种新型四氢嘧啶类衍生物式(I)，其结构如式(I)所示：式(I)中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基取代基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基。本专利技术还提供一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法，具体为：在二氧化碳氛围下，以芳胺和二氧化碳为原料，加入有机溶剂、还原剂和第一步催化剂，在90℃-115℃下反应一段时间，再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂，在90℃-115℃下反应一段时间，催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物，其反应过程如式(II)所示：式(II)中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基取代基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基；优选地，R1为苯甲酰基、2-呋喃甲酰基；优选地，R2为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基；优选地，R3为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基；优选地，R4为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基。优选地，第一步催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)，第二步催化剂为氯化铁、氯化锌或三氟化硼乙醚。优选地，还原剂为苯硅烷。优选地，所述二氧化碳为二氧化碳气体，纯度>99.9％。优选地，原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:1-1:5，原料烯胺类化合物与二氧化碳的摩尔比为1:2-1:10，原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:4-1:10，原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9，原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9。更优选地，原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:2.5，原料烯胺类化合物与二氧化碳气体的摩尔比为1:8，原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:6，原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.5，原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.5。优选地，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种，更优选地，所述溶剂为乙腈。优选地，所述反应温度为90℃至115℃，更优选地，反应温度为100℃。优选地，所述反应时间为第一步反应6小时至12小时，第二步反应12小时至24小时。优选地，所述反应在二氧化碳气体氛围下进行。所述的一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法的收率为45％-99％。在其中一个具体实验中，在25毫升封管内充满二氧化碳气体，再依次加入芳胺、TBD、乙腈和苯硅烷，在100℃下反应6小时，再加入烯胺和氯化锌，在100℃下反应12小时，TLC检测原料烯胺反应完全，经纯化后得式(I)四氢嘧啶衍生物。上述方法合成的四氢嘧啶类衍生物在合成及药物化学领域的应用。本专利技术包括以下优点：原料芳胺和二氧化碳廉价易得，原料胺烯酮或胺烯酯类化合物合成简便，该方法反应条件较为温和，底物普适性好，后处理简便，收率优秀，对环境友好。为温室气体主要成分之一的二氧化碳的有效再利用，提供了一种新思路；为四氢嘧啶类化合物的制备提供了重要的技术储备。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。本专利技术方法中，在二氧化碳氛围下，以芳胺类化合物和二氧化碳为原料，加入乙腈、苯硅烷和TBD，在100℃下反应6小时-12小时，再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂，在100℃下反应12小时-24小时，经分离提纯后，得到式(I)四氢嘧啶类衍生物：其中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基。实施例1：(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(IA)的合成向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.075mmol)，二氧化碳气体抽换气五次，依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到90℃反应12小时。恢复至室温，向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酮(0.125mmol)，再在100℃反应12小时，得到目标产物(IA)，黄色固体，分离收率为99％，mp:135-137℃。产物核磁数据：1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.56-7.52(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.95-6.90(m,3H),5.16(s,2H),4.51(s,2H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ193.38,148.44,145.97,143.93,139.54,130.29,129.81,129.32,128.41,128.18,124.49,121.18,118.54,117.83,110.83,65.50,47.05。产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcdforC23H21N2O[M+H]+:341.1648,f本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述四氢嘧啶类衍生物具有式(I)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述四氢嘧啶类衍生物具有式(I)所示结构：式(I)中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基取代基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基；其合成路线为：。2.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的合成步骤如下：以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，先通入二氧化碳气体，再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂，在相应的反应温度下反应一段时间，再加入烯胺和第二步催化剂，催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物，其反应如式(II)所示：式(II)中，R1为芳酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基取代基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基。3.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述烯胺类原料为胺烯酮或胺烯酯类化合物；所述芳胺类原料为富电子芳胺或缺电子芳胺；所述二氧化碳底物为二氧化碳气体。4.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：反应为不经中间体分离的一锅法反应，分步加料。5.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化剂选自第一步催化剂：1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)与第...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵育磊，刘旭，郑丽君，郭旭强，杜钰兰，师欣蕊，万竹婷，陈婷婷，丁鑫，周政，
申请(专利权)人：曲阜师范大学，
类型：发明
国别省市：山东,37