一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法技术

技术编号:22068363 阅读:2 留言:0更新日期:2019-09-12 11:56
本发明专利技术涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法。本发明专利技术的阿贝西利中间体为1‑异丙基‑2‑甲基‑4‑氟‑6‑(3‑二甲氨基‑2‑氟)丙烯酰基‑1H‑苯并咪唑(Ⅴ),还提供阿贝西利中间体的制备方法。所述阿贝西利中间体和5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑吡啶基胍经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ)。本发明专利技术的方法所用原料廉价易得,原料及中间产物稳定性好,反应条件温和,反应选择性高,反应过程中原子经济性高,产品纯度和收率高,成本低,三废少,绿色环保,有利于阿贝西利的工业化生产。

A Simple Method for the Preparation of Abesili Intermediate and Abesili

【技术实现步骤摘要】
一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法
本专利技术涉及一种阿贝西利中间体及阿贝西利的简便制备方法,属于医药化学

技术介绍
阿贝西利(Ⅰ),英文名为Abemaciclib或bemaciclib,CAS号为[1231929-97-7],化学名为N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪)甲基]-2-吡啶基-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺,游离碱形式结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利是礼来(EliLilly)公司开发的一种口服细胞周期抑制剂(产品代号为LY2835219),可通过特异地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)而阻断癌细胞的生长。基于一期试验JPBA的乳腺癌群组扩大研究数据表明的阿贝西利在晚期或转移性乳腺癌女性患者中的安全性和有效性,美国FDA于2015年授予其“突破性治疗药物”称号,2017年9月28日获得美国FDA批准上市。另外阿贝西利用于肺癌患者的三期临床试验也在进行中。专利WO2010075074(礼来公司,原研专利)利用1-乙基哌嗪和2-溴吡啶-5-甲醛为起始原料,通过还原胺化反应制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶,再与氨进行氨化反应制得5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶。利用2,6-二氟-4-溴苯胺与N-异丙基乙酰胺在三氯氧磷和三乙胺的作用下脱水缩合,叔丁醇钾作用下进行环合反应得到6-溴-4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑,然后与双联片那醇硼酸酯在醋酸钯和环己基磷的作用下生成相应的硼酸酯化合物,该硼酸酯化合物与2,4-二氯-5-氟嘧啶在钯催化下发生Suzuki反应制得中间体2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶。所得中间体5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶和2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶在过渡金属催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、配体4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽及碳酸铯的作用下,制得阿贝西利,反应过程描述为如下合成路线1。该工艺步骤较长,多步使用贵金属催化剂钯和其它配体,反应成本高。用到的原料2,4-氯-5-氟嘧啶官能团密集,2,4-位氯选择性差,产品纯度低,后5步总收率43.6%,不适合工业化。WO2016110224和US7855211采用5-(4-乙基-哌嗪-1-基-甲基)-2-氨基吡啶为原料与单氰胺发生胍基化反应生成中间体胍,然后与中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑在碱催化下环合制备阿贝西利。该专利同时报道了中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的两种合成方法,两种合成方法均是以1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮为起始原料。方法1是原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应,然后再与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应,脒化产物再进行分子内环合反应生成目标中间体。方法2是先将原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N-异丙基乙酰胺在卤化剂和缚酸剂的作用下发生脒化反应,脒化产物再进行分子内环合反应,环合产物再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应,生成目标中间体。两种方法合成中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑的反应过程描述为合成路线2如下:以上所用1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮利用2,6-二氟苯胺和2-氟乙腈于甲基磺酸等强酸作用下制备而得,在强酸存在下,氨基转化为铵盐,导致傅克反应活性降低以及定位选择性差,纯度低,废水量大。方法1使用1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛发生缩合反应,优选发生N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和氨基的反应,得到2,6-二氟-4-氟乙酰基二甲氨基甲叉基苯胺,不能得到原文所述产品,同时二甲氨基甲叉基稳定性差,在后续分子内环合反应时易于聚合,可操作性差。方法2是在进行分子内环合反应时易于导致氟乙酰基的分解。另外,由中间体1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑与胍在碱催化下环合制备阿贝西利收率低(73.1%),工业化操作性差。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种操作简便、安全绿色的阿贝西利中间体化合物Ⅴ苯并咪唑基嘧啶衍生物的制备方法,并提供一种高收率地制备阿贝西利的方法。术语说明:式Ⅱ化合物:3-氟-4-硝基-5-异丙基氨基苯腈;具有式Ⅱ所示的结构;式III化合物:1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑;具有式III所示的结构;式Ⅳ化合物:1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氟乙酰基-1H-苯并咪唑;具有式Ⅳ所示的结构;式Ⅴ化合物:1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-(3-二甲氨基-氟)丙烯酰基-1H-苯并咪唑;本专利技术所述的阿贝西利中间体。式Ⅵ化合物:5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐。具有式Ⅵ所示的结构;本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系,以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下:一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物,一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A和缚酸剂存在下,3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备式Ⅱ化合物;(2)于溶剂B,乙酸酐和催化剂存在下,式Ⅱ化合物经过氢化加氢还原反应、环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III);(3)于溶剂C中,1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到式Ⅳ化合物;(4)在碱催化剂存在下,于溶剂D中或无溶剂,使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合,制得式Ⅴ化合物。本步骤产物不经分离直接用于阿贝西利的制备。一种阿贝西利的简便制备方法,包括式Ⅴ所示中间体化合物的制备步骤(1)-(4),还包括以下步骤(5):(5)于溶剂E中,使5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)和醇钠醇溶液经中和反应得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍,然后与步骤(4)的式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ);根据本专利技术优选的,步骤(1)中,所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合;所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈质量比为(5-20):1;优选的,所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈的质量比为(6-12):1。根据本专利技术优选的,步骤(1)中,所述缚酸剂为无机碱或有机碱,无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合,有机碱选自异丙胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合;其中,所述缚酸剂和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.5-1.5):1。根据本专利技术优选的,步骤(1本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物,

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物,2.一种式Ⅴ所示阿贝西利中间体化合物的制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A和缚酸剂存在下,3,5-二氟-4-硝基苯腈和异丙胺经取代反应制备式Ⅱ化合物;(2)于溶剂B,乙酸酐和催化剂存在下,式Ⅱ化合物经过氢化加氢还原反应、环化反应得到1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III);(3)于溶剂C中,1-异丙基-2-甲基-4-氟-6-氰基-1H-苯并咪唑(III)和格氏试剂氟甲基卤化镁经加成反应得到式Ⅳ化合物;(4)在碱催化剂存在下,于溶剂D中或无溶剂,使式Ⅳ化合物和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇缩合,制得式Ⅴ化合物;不经分离直接用于阿贝西利的制备。3.一种阿贝西利的简便制备方法,包括式Ⅴ所示中间体化合物的制备步骤(1)-(4),还包括以下步骤(5):(5)于溶剂E中,使5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍硝酸盐(Ⅵ)和醇钠醇溶液经中和反应得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-吡啶基胍,然后与步骤(4)的式Ⅴ化合物经嘧啶环化反应制备阿贝西利(Ⅰ);4.如权利要求2所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中任一项或多项:i.所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合;ii.所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈质量比为(5-20):1;优选所述溶剂A和3,5-二氟-4-硝基苯腈的质量比为(6-12):1;iii.所述缚酸剂为无机碱或有机碱,其中,无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合,有机碱选自异丙胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合;iv.所述缚酸剂和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.5-1.5):1;v.所述异丙胺和3,5-二氟-4-硝基苯腈的摩尔比为(0.9-1.1):1;vi.所述取代反应温度为20-100℃;优选的,所述取代反应温度为40-70℃。5.如权利要求2所述的阿贝西利中间体化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中任一项或多项:i.所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两种以上的组合;ii.所述溶剂B和式Ⅱ化合物的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员:戚聿新刘月盛朱成臣张明峰王涛
申请(专利权)人:新发药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

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