结晶性抗白癣菌药及其制备方法技术

技术编号:22068359 阅读:2 留言:0更新日期:2019-09-12 11:56
本发明专利技术提供了在保存上、工业制备上及流通上稳定且高纯度的2‑(3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑5‑甲基苯酚晶型的及其制备方法。本发明专利技术通过使用硼化合物,提供了2‑(3,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑1‑基)‑5‑甲基苯酚的稳定且高纯度的结晶及其制备方法。

Crystalline anti-tinea albicans drug and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
结晶性抗白癣菌药及其制备方法相关申请本申请是申请号为201580043378.2、申请日为2015年8月12日、优先权日为2014年8月13日、专利技术名称为“结晶性抗白癣菌药及其制备方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及作为抗白癣菌剂有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的新型制备方法及其结晶。
技术介绍
已有报道2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚作为抗白癣菌剂是有用的(专利文献1)。专利文献1中,作为式(1)所示的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备方法,公开了以下两种方法。[化学式1]路线1[化学式2]路线2上述的制备方法中苯胺衍生物作为原料使用,作为中间体得到肼衍生物。然而,专利文献1中,未公开2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。现有技术文献专利文献专利文献1:WO2012/102404号
技术实现思路
药品原药,根据其固体形态的不同,实质上具有不同的物理特性。这样的物理特性的区别,对例如药物活性成分的易处理性、易加工性、储藏稳定性等产生影响。因此,期望建立容易保存、容易处理的结晶性原药的工业制备方法。此外,期望工业化过程中降低有害成分的暴露量、安全性更高的制备方法。专利文献1中,得到的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚为油状,使用二氧六环为溶剂进行冷冻干燥得到固体。然而,专利文献1的制备方法中未以结晶得到该化合物。此外,由于该化合物是作为药物使用的,因此,在其制备方法中,期望不使用苯胺衍生物和肼衍生物,而使用安全性更高的原料和中间体的方法。本专利技术的专利技术人为了解决上述课题进行了深入研究,其结果发现了比以往安全性更高的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的制备方法,以及2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。即,本专利技术包括以下方面,[1]下述式(1)所示的化合物的结晶。[化学式3][2]根据[1]所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、16.6°、19.2°、21.6°、21.9°处显示出特征峰。[3]根据[1]所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、25.7°处显示出特征峰。[4]根据[1]所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、24.0°、25.7°处显示出特征峰。[5]下述式(1)所示的化合物的制备方法,该方法包括使下述式(2)所示的化合物和下述式(3)所示的化合物,在碱的存在下或不存在下反应的工序,在P表示羟基的保护基时,包括除去保护基P的工序;[化学式4][式(2)中,R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基,或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基,P表示氢原子或羟基的保护基][化学式5][化学式6][6]根据[5]所述的制备方法,其中,式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的反应,使用铜试剂作为催化剂进行。[7]根据[5]或[6]所述的制备方法,其中,式(2)所示的化合物的R1、R2共同形成2,3-二甲基丁烷-2,3-二基。[8]根据[5]至[7]中任意一项所述的制备方法,其中,式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物的反应,在碱不存在下进行。[9]一种药物组合物,该药物组合物含有[1]至[4]中任意一项所述的结晶。[10]一种抗白癣菌剂,该抗白癣菌剂含有[1]至[4]中任意一项所述的结晶。根据本专利技术,能够提供一种避免使用苯胺衍生物和肼衍生物,且作为抗白癣菌药有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的高安全性的制备方法。并且预料之外地能够得到作为药物原药有用的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚的结晶。由于本专利技术得到的结晶具有非常高的稳定性,不需要设定特别的保管条件,保存和处理简便,可以提供在制剂化、流通等方面上对工业制备非常有利的结晶。附图说明图1为示出式(1)的FormA的粉末X射线衍射图谱的图。图2为示出式(1)的FormA的粉末X射线衍射图谱的图,该图示出式(1)的化合物,即使为相同晶型但由于批次或取样的不同,具有强度不同的图谱。具体实施方式以下,对本专利技术的内容进行详细说明。在此,本说明书中使用的用语“C1-6烷基”表示碳原子数1至6的、直链状、支链状、环状的一价烃基。例如,除了甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等之外,还可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的C3-6环烷基。优选可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基,更优选可举出异丙基。此外,“C2-6亚烷基”表示碳原子数2至6的、直链状或支链状的二价烃基。例如,可举出亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、2,3-二甲基丁烷-2,3-二基、亚戊基、亚己基等。优选可举出2,3-二甲基丁烷-2,3-二基。本专利技术的一个具体实施方式中,可以通过以下路线的方法高效率制备式(1)的化合物,进一步以结晶的形式得到式(1)的化合物。[化学式11]路线3[路线中,R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基,或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基,P表示氢原子或羟基的保护基]式(2)所示的化合物可以参考日本特表2002-522545记载的方法得到。R1、R2各自相互独立地为氢或C1-6烷基,或者R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基。优选地,R1、R2共同形成直链或支链的C2-6亚烷基,更优选地,R1、R2共同形成2,3-二甲基丁基-2,3-二基。此外,在R1、R2为氢时,在使反应体系中的式(2)的化合物与C1-6醇或乙二醇、丙二醇、频哪醇等的二醇类反应后,可以直接用于与式(3)的化合物的反应。式(2)的P,可以使用氢原子或本领域技术人员公知的羟基的保护基,优选为氢原子、甲氧基甲基、四氢吡喃基。式(2)的化合物和式(3)的化合物的反应中可以使用催化剂。作为催化剂,可以使用醋酸铜(II)、醋酸铜(II)水合物、乙酰丙酮铜(II)、氧化铜(I)等的铜试剂。优选为醋酸铜(II)。此外,使用这些催化剂时,在氧气或空气存在下进行反应可以得到良好结果。相对于式(2)的化合物的催化剂的使用量,只要是反应进行的量就没有特别的限定。虽然催化剂的使用量也根据催化剂的种类而变动,但从确保充分的反应速度的方面来看,优选为0.01-5当量,更优选为0.5-2当量。式(3)的化合物相对于式(2)的化合物的使用量,只要是反应进行的量就没有特别的限定,优选为0.2-100当量,更优选为1-5当量。所述路线3的反应中使用的反应溶剂,只要是该反应进行的溶剂就没有特别的限定,可以为单一溶剂,也可以为数种溶剂混合。使用的溶剂的混合比,可以采用任意的比例。可以使用N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、2-丙醇、二甲基亚砜等,优选为N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(1)所示的化合物的结晶,[化学式13]

【技术特征摘要】
2014.08.13 JP 2014-1650381.下述式(1)所示的化合物的结晶,[化学式13]2.根据权利要求1所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、16.6°、19.2°、21.6°、21.9°处显示出特征峰。3.根据权利要求1所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、25.7°处显示出特征峰。4.根据权利要求1所述的结晶,其中,在粉末X射线衍射图谱中,在衍射角(2θ±0.2):9.3°、12.7°、16.6°、17.3°、17.9°、19.2°、21.3°、21.6°、21.9°、24.0°、25.7°处显示出特征峰。5.下述式(1)所示的化合物的制备方法,该方法包括将下述式...

【专利技术属性】
技术研发人员:佐佐木锐郎今井贵弘森贤一郎大山真渡边尚志
申请(专利权)人:明治制果药业株式会社
类型:发明
国别省市:日本,JP

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