诺德司他共晶及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及诺德司他共晶及其制备方法；本发明专利技术的诺德司他共晶具有溶解度大，稳定性好等优点，共晶的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

Nordstein eutectic and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
诺德司他共晶及其制备方法
本专利技术属于医药化工
，具体涉及诺德司他共晶及其制备方法。
技术介绍
贫血是慢性肾脏病(CKD)和肿瘤最常见的并发症，也是导致CKD和心血管并发症的发病率及死亡率增加的重要危险因素。诺德司他是一种口服缺氧诱导因子HIF(HypoxiaInducibleFactor)脯氨酰羟化酶抑制剂，在临床上用于治疗贫血。HIF在很多生物体内对氧的动态平衡起着中心的作用，同时也是对缺氧响应的一个关键的调控因子。HIF的转录活性所调控的基因在血管生成、红细胞生成、能量代谢、炎症、血管舒缩功能、细胞凋亡和细胞增殖中都有着举足轻重的作用。HIF在癌症(通常在癌细胞中表达升高)以及在对缺血和缺氧的生理响应中也起作用。化合物可以以一种或多种晶体形态存在。药物物质的晶体形态可具有不同的物理属性，包括熔点、溶解度、溶出率、光学和机械属性、蒸汽压力、吸湿性、微粒形状、密度和流动性。晶体形态也可以表现出不同的稳定性、溶解性、溶出速率和生物利用度。目前专利CN201380037479.X和CN201280036322.0提供了诺德司他晶型A、B、C、D、I、II、III、IV、V、VI、VII，其中晶型C、D分别为六氟丙-2-醇和DMSO-水的溶剂化物，由于溶剂毒性或溶残超标等问题，难以应用于制剂当中。而晶型II、III、IV、V、VI的制备工艺在48小时以上，耗时长、效率低；晶型B稳定性差，易转晶；晶型A在水中几乎不溶。因此，为了确保药物产品的质量、安全和效能，需要开发出一种毒性小、稳定性好，溶解性好的诺德司他晶型。药物活性分子(API)通常因含有各种官能团而具有不同的生物活性，这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。目前尚未有诺德司他共晶及其制备方法的报道。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术第一方面提供了诺德司他共晶。所述诺德司他共晶为诺德司他酰胺化合物共晶。所述诺德司他酰胺化合物共晶为三种诺德司他的共晶，分别为诺德司他-肉桂酰胺共晶、诺德司他-苯甲酰胺共晶、诺德司他-烟酰胺共晶，分别对应称为共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ。本专利技术第二方面提供三种诺德司他共晶的制备方法，三种诺德司他共晶分别是共晶Ⅰ、共晶Ⅱ和共晶Ⅲ。术语定义本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“共晶体”或“共晶”是指由两种或两种以上的相组成；相是指成分，晶体结构，性能都相同的东西。术语“XRD图”或“PXRD”是指X-射线粉末衍射图。术语“罗沙司他”与“诺德司他”相同。术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶体的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。所述晶体的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。所述晶体的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。在本专利技术上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指诺德司他在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。术语“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施方式中，诺德司他在反溶剂中的溶解度小于0.001克/升，小于0.1克/升，小于0.0克/升，小于0.3克/升，小于0.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共晶，其特征在于，所述共晶为诺德司他共晶。

【技术特征摘要】
1.一种共晶，其特征在于，所述共晶为诺德司他共晶。2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他共晶为诺德司他酰胺化合物共晶。3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述诺德司他共晶为诺德司他共晶I，诺德司他共晶II，或诺德司他共晶III。4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶I在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.22，9.32，10.46，11.16，14.57，16.90，21.03，22.40，23.70，25.32，27.25和33.86±0.2°处具有特征峰。5.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，所述共晶I在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.44，12.52，15.30，15.67，17.60，18.31，18.56，21.54，33.86，35.14和37.13±0.2°处具有特征峰。6.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。7.根据权利要求4所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在166℃±2℃有吸热峰。8.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶II在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.71，10.03，10.64，11.11，14.73，17.26，22.27，23.63和25.32±0.2°处具有特征峰。9.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，所述共晶II在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为16.30，18.14，19.40，21.42，24.79，26.72和32.07±0.2°处具有特征峰。10.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，所述共晶II其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。11.根据权利要求8所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在172℃±2℃有吸热峰。12.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述共晶III在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为6.30，8.26，10.90，12.35，14.31，16.49，17.50，18.96，20.54，21.85，23.76，28.08和33.11±0.2°处具有特征峰。13.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，所述共晶III在Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图2theta值为11.34，16.67，22.34，26.50，28.75，29.36，±0.2°处具有特征峰。14.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，所述共晶III其Cu-Kα射线的X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。15.根据权利要求12所述的共晶，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱中，在157℃±2℃有吸热峰。16.一种诺德司他共晶I的制备方法，其特征在于，该方法包括：室温条件下，将肉桂酰胺溶于有机溶剂中，加入诺德司他，溶液混悬搅拌2小时-12小时...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐巾超，谷慧科，姚加，陈勇，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44