IDO抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，包含式I结构的化合物的药物组合物及其作为IDO抑制剂用于制备预防或治疗癌症、病毒感染、忧郁症、白内障、器官移植排斥或自身免疫性疾病的药物的用途。

IDO inhibitors

【技术实现步骤摘要】
IDO抑制剂
本专利技术属于医药领域，具体是涉及IDO抑制剂、其药物组合物、其制备方法及其在制备药物中的用途。
技术介绍
肿瘤免疫疗法作为肿瘤领域的研发热点，是利用机体自身的免疫功能去攻击肿瘤细胞来消灭肿瘤的。目前已有的疗法包括肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法和单克隆抗体免疫检查点(PD1/PD-L1)疗法。然而由于肿瘤微环境中许多免疫抑制分子的存在，肿瘤免疫治疗的效果受到很大的影响，其中色氨酸(Tryptophan，Trp)在肿瘤免疫抑制中就起着非常大的作用。色氨酸(Trp)是细胞增殖和存活必需的氨基酸，色氨酸(Trp)通过吲哚胺-(2，3)-双加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase，IDO)代谢成犬尿氨酸(Kynurenine，Kyn)。很多肿瘤细胞存在IDO高表达，IDO的过度活化造成色氨酸(Trp)的耗竭及犬尿氨酸(Kyn)的累积，色氨酸(Trp)的耗竭导致对T-细胞增殖的抑制，同时犬尿氨酸(Kyn)的累积则直接抑制效应T-细胞的功能，肿瘤细胞因此逃避免疫系统的攻击。利用IDO抑制剂切断色氨酸(Trp)的主要代谢途径，提高肿瘤内的色氨酸(Trp)水平和降低犬尿氨酸(Kyn)的水平，因而降低免疫抑制。最新的临床研究已经证明IDO1抑制剂和免疫检查点(PD1/PD-L1)疗法的联用有效地提高了肿瘤患者生存率。研究表明，IDO的活化和色氨酸降解还与其他慢性疾病相关，如病毒感染(AIDS)、阿尔茨海默氏病、自生免疫疾病、眼睛疾病(白内障)及细菌感染。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供新颖的、未见文献报道的可作为IDO抑制剂的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，所述化合物在制药中的用途以及使用本专利技术化合物预防或治疗人或哺乳动物与过度IDO活性相关疾病的方法。为解决上述技术问题，本专利技术采取的技术方案是：式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，其中，A环选自取代或非取代的C6-10芳基或C3-9杂芳基；B环选自取代或非取代的C6-10芳基或C3-9杂芳基；M选自单键或O；R1、R2各自独立的选自氢、取代或非取代的C1-3烷基；Z选自O、S或NOH；R3选自氢、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-8环烷基、取代或非取代的C3-8杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基。优选地，所述A环中的取代的C6-10芳基或取代的C3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环烷氧基、C3-6环烷氨基、C3-6杂环烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。优选地，A环为含至少一个N的取代或非取代的C3-9杂芳基；所述杂原子选自N、O或S。更优选地，所述A环选自以下结构之一：优选地，所述B环中的取代的C6-10芳基或取代的C3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环烷氧基、C3-6环烷氨基、C3-6杂环烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。更优选地，所述B环选自以下结构之一：优选地，所述R1、R2中取代的C1-3烷基中的取代基选自氘、卤素、氰基、-OR4、-SR4、-NR5R6、-OCONR5R6、-NHCONR5R6、-COOR4、-NHCOOR4、-CONR5R6、-SO2OR4、-NHSO2OR4、-SO2NR5R6、-NHSO2NR5R6、取代或非取代的C3-9环烷基、取代或非取代的C3-9杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基中的一个或多个；其中，R4、R5和R6各自独立的选自氢、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-3卤代烷基、取代或非取代的C3-8环烷基、取代或非取代的C3-8杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基；其中，R5、R6和与之相连的N可以形成C3-9杂环。优选地，所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8杂环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C3-9杂芳基中的取代基选自卤素、氰基、羟基、羧基、酯基、氨基、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-3烷氧基、取代或非取代的C6-10芳基氧基、取代或非取代的C3-9杂芳基氧基、取代或非取代的C1-3卤代烷基、取代或非取代的C1-3卤代烷氧基、取代或非取代的C1-3烷氨基中的一个或多个。更优选地，所述R3选自以下结构之一：最优选地，所述化合物如下任一结构所示：以上任一项所述的化合物在制备预防或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理特征的疾病的药物中的用途。其中，所述的具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理特征的疾病为癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、骨髓增生异常综合症、忧郁症、白内障、器官移植排斥或自身免疫性疾病。更进一步地，所述癌症为结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、脑癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、淋巴癌、睾丸癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤。一种药物组合物，包含一种或多种以上任一项所述的化合物。一种药物制剂，包含治疗有效量的以上任一项所述的化合物在药学上可接受的赋形剂。所述的药物制剂，其配制用于选自口服施用、肠胃外施用、口腔施用、鼻腔施用、局部施用或直肠施用的施用途径。所述的药物制剂用于治疗与过度IDO吲哚胺-(2，3)-双加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase)酶活性相关的疾病包括癌症、病毒感染、阿尔茨海默病、骨髓增生异常综合症、忧郁症、白内障、器官移植排斥或自身免疫性疾病。所述癌症为结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、肝癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、脑癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、头颈癌、淋巴癌、睾丸癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤。本专利技术包括将所述药物制剂与IDO接触的步骤，所述的接触步骤包括体外或者体内试验。上述化合物I的制备方法1：当M为单键，Z为O，R1和R2为H时，包括以下步骤：(1a)化合物II和R3NH2偶合生成化合物III；(2a)化合物III和双硼酸酯偶合生成化合物IV；(3a)化合物IV和化合物V进行Suzuki偶合得到权利要求1中所述的化合物I；其中，X、Y为卤素，A环、B环和R3如前所述。步骤(2a)反应在钯催化下进行。上述化合物I的制备方法2：当M为单键，Z为O，R2为H时，包括以下步骤：(1b)化合物II和(R)-4-苄基-2-唑烷酮反应得到化合物VI；(2b)化合物VI与双硼酸酯反应得到硼酸酯VII；(3b)硼酸酯VII和化合物V偶合生成化合物VIII；(4b)化合物VIII烯醇化后再与卤代烃反应生成化合物IX；(5b)化合物IX水解生成化合物X；(6b)化合物X本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物

【技术特征摘要】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，其中，A环选自取代或非取代的C6-10芳基或C3-9杂芳基；B环选自取代或非取代的C6-10芳基或C3-9杂芳基；M选自单键或O；R1、R2各自独立的选自氢、取代或非取代的C1-3烷基；Z选自O、S或NOH；R3选自氢、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C3-8环烷基、取代或非取代的C3-8杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述A环中的取代的C6-10芳基或取代的C3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环烷氧基、C3-6环烷氨基、C3-6杂环烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A环为含至少一个N的取代或非取代的C3-9杂芳基；所述杂原子选自N、O或S。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述A环选自以下结构之一：5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述B环中的取代的C6-10芳基或取代的C3-9芳杂基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C3-6环烷氧基、C3-6杂环烷氧基、C3-6环烷氨基、C3-6杂环烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述B环选自以下结构之一：7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1、R2中取代的C1-3烷基中的取代基选自氘、卤素、氰基、-OR4、-SR4、-NR5R6、-OCONR5R6、-NHCONR5R6、-COOR4、-NHCOOR4、-CONR5R6、-SO2OR4、-NHSO2OR4、-SO2NR5R6、-NHSO2NR5R6、取代或非取代的C3-9环烷基、取代或非取代的C3-9杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基中的一个或多个；其中，R4、R5和R6各自独立的选自氢、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-3卤代烷基、取代或非取代的C3-8环烷基、取代或非取代的C3-8杂环烷基、取代或非取代的C6-10芳基、取代或非取代的C3-9杂芳基；其中，R5、R6和与之相连的N可以形成C3-9杂环。8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3中的取代的C1-6烷基、取代的C3-8环烷基、取代的C3-8杂环烷基、取代的C6-10芳基或取代的C3-9杂芳基中的取代基选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、酯基、氨基、取代或非取代的C1-3烷基、取代或非取代的C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈荣耀，沈宇，
申请(专利权)人：南京亘泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32