一种阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿哌沙班的制备方法，利用3‑甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺(Ⅱ)和4‑硝基苯胺为原料，经还原胺化、分子内酰胺化反应生成1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮‑4‑乙酰胺(III)，然后和卤代试剂反应得到1‑(4‑硝基苯基)哌啶‑2‑酮‑3,3‑二卤代‑4‑二卤代乙酰胺(Ⅳ)，和4‑甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到l‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑(4‑硝基苯基)‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酰胺(V)，再经氢化还原反应，和5‑氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。本发明专利技术方法操作简便、安全绿色、成本低、选择性高，且产物的收率和纯度高。

A preparation method of apisaban

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班的制备方法
本专利技术涉及一种阿哌沙班的制备方法，属于医药化学

技术介绍
阿哌沙班(Apixaban，Ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接Xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)和房颤。阿哌沙班的化学结构式如下所示：专利文献WO2003049681、WO2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，其一为以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮、碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经氯甲酸异丁酯酯化、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％。其二，以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。上述两条路线的反应方程式描述为如下合成路线1。合成路线1上述阿哌沙班的两条制备路线中，所用原料(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯、1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮价格高，反应步骤多，操作繁琐，总收率低，废水量大，不利于工业化生产。中国专利文献CN10267531A以对硝基苯胺为原料，经5-氯正戊酰氯酰胺化反应、强碱氢化钠缩合得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，然后五氯化磷-氯苯作用下进行氯代得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，碳酸钾作用下消除氯化氢得到1-(4-硝基苯基)-3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，与(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合反应、催化加氢还原硝基得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再一次与5-氯正戊酰氯酰胺化反应、强碱氢化钠缩合得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解制备阿哌沙班，总收率约14.5％，相应的反应方程式描述为如下合成路线2。合成路线2该方法所用原料(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯价格高，操作繁琐，总收率低，三废量大，不利于工业化生产。“中国药物化学杂志，2013年23卷5期，383-388”以环戊酮肟为原料，经过Beckmann重排、双氯取代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后与吗啉缩合、强碱作用下与对氟硝基苯进行亲核取代得到关键中间体3-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)-5,6二氢-1H-吡啶-2-酮。上述关键中间体与对甲氧基苯胺经Japp-Klingmann反应得到的中间体2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙乙酸乙酯，经[3+2]环加成、脱吗啉基得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，硝基还原为氨基，5-氯正戊酰氯酰胺化、强碱下环合、氨解得到阿哌沙班，总收率32.5％。相应的反应方程式描述为如下合成路线3。合成路线3但是该路线步骤长，操作繁琐，废水量大，不利于绿色工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种操作简便、安全绿色、低成本、高收率、高纯度的阿哌沙班的制备方法。术语说明：式Ⅱ化合物：3-甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺；式III化合物：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺；式Ⅳ化合物：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二卤代-4-二卤代乙酰胺；式Ⅴ化合物：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；式Ⅵ化合物：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在还原剂的作用下，式Ⅱ化合物和4-硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式III化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph；其中Ph代表苯基；(2)于溶剂B中，式III化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；(3)于溶剂C中，在碱的催化下，式Ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到式Ⅴ化合物；(4)于溶D中，在加氢催化剂的催化下，式Ⅴ化合物经氢化还原反应制备式Ⅵ化合物；(5)于溶剂E中，在还原剂F的作用下，式Ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物为3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单乙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单异丙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单叔丁酯单酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸单苄酯单酰胺中的一种。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述还原剂、4-硝基苯胺和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述还原胺化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在还原剂的作用下，式Ⅱ化合物和4‑硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式III化合物；

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在还原剂的作用下，式Ⅱ化合物和4-硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式III化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-CH2Ph；其中Ph代表苯基；(2)于溶剂B中，式III化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；(3)于溶剂C中，在碱的催化下，式Ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到式Ⅴ化合物；(4)于溶D中，在加氢催化剂的催化下，式Ⅴ化合物经氢化还原反应制备式Ⅵ化合物；(5)于溶剂E中，在还原剂F的作用下，式Ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-10):1；b、所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合；c、所述式Ⅱ化合物为3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单乙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单异丙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单叔丁酯单酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸单苄酯单酰胺中的一种；d、所述还原剂、4-硝基苯胺和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述还原胺化反应温度为20-100℃；优选的，所述还原胺化反应温度为40-70℃；b、所述分子内酰胺化反应温度为50-130℃；优选的，所述分子内酰胺化反应温度为90-110℃。4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式III化合物的质量比为(5-50):1；优选的，所述溶剂B和式III化合物的质量比为(15-20):1；b、所述卤代试剂为氯气、五氯化磷、硫酰氯、溴素或五溴化磷中的一种；所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-8.0)：1；优选的，所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(2.0-4.0)：1；c、所述卤代反应温度为20-90℃；优选的，所述卤代反应温度为40-70℃。5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：a、所述溶剂C为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，张明峰，周立山，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37