一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供一种二取代4‑氯喹啉‑3‑甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法。本发明专利技术以二取代邻硝基苯甲酸酯(Ⅱ)为原料，和乙腈于碱作用下缩合得式III化合物；式III化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或式Ⅳ2化合物；式Ⅳ1化合物于加氢催化剂存在下经催化加氢环化制备7‑[3‑(4‑甲基‑1‑哌嗪)丙氧基]‑6‑甲氧基‑4‑氯‑喹啉‑3‑甲腈(Ⅰa)；或式Ⅳ2化合物经催化加氢环化、酸酐酰胺化制备6‑乙酰氨基‑7‑乙氧基‑4‑氯喹啉‑3‑甲腈(Ⅰb)。利用式Ⅰa或Ⅰb化合物可制备伯舒替尼、来那替尼或培利替尼。本发明专利技术的方法工艺流程短，操作简便，易于实现，成本较低，三废少，收率和纯度高，易于工业化生产。

Preparation of a Disubstituted 4-chloroquinoline-3-carbonitrile Derivative and Besultinib

【技术实现步骤摘要】
一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法
本专利技术涉及一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物及伯舒替尼的制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
伯舒替尼，又名博舒替尼，商品名Bosulif，英文名为Bosutinib，CAS号为380843-75-4，化学名称为:4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]喹啉-3-甲腈，是由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals)研制的一种强效的蛋白激酶(Src/Abl)抑制剂，能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程，于2012年9月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗慢性粒细胞性白血病的成年患者。另外，抗癌药伯舒替尼可以抑制常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者囊肿的增长，可望用于遗传性肾病的治疗。来那替尼(Neratinib)，CAS号为698387-09-6，是由美国生物技术公司PumaBiotechnology研发的一种有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，阻止通过表皮生长因子受体、HER1、HER2和HER4信号通路转导，于2017年7月17日获得美国FDA批准上市，用于早期HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险，为首个经FDA批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗(赫赛汀,Herceptin)辅助治疗和疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。根据来那替尼的临床试验数据表明，其具有很高的抗肿瘤活性，能延长性辅助治疗早期HER2阳性反应的乳腺癌患者，减少疾病复发。培利替尼(Pelitinib)是一种有效且不可逆转的EGFR抑制剂,中文名称为(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，CAS号为257933-82-7。伯舒替尼、来那替尼和培利替尼的结构式如下：以上替尼药物具有类似的化学结构，均以喹啉-3-甲腈衍生物为中间体，现有合成技术如下：1、现有伯舒替尼的合成方法如下：专利文献W02003093241、W02004075898、W0200244166、US99/0406573、CN101012225A等，以苯胺衍生物为起始原料，与(Z)-3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯或乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合、高温环化反应制备4-喹啉酮-3-甲睛衍生物，再与氯代试剂氯化生成4-氯喹啉-3-甲腈衍生物，然后与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应，最后再经取代反应制备得到伯舒替尼。合成路线1如下：合成路线1此路线反应经典，为合成博舒替尼的常用方法，但此法的环化反应温度高(230-260℃)，环化反应时间较长，存在环化反应异构体，杂质多，收率低，能源消耗较大，不利于工业化生产。专利文献WO2003093241和文献“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2000,10:2477-2480和JournalofMedicinalChemistry，2001，44:3969-3977”以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，和2-溴丙烷反应保护羟基，混酸硝化，铁粉还原硝基为氨基得到2-氨基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，然后和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)反应得到2-二甲氨基亚甲基氨基-4-异丙氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，然后和正丁基锂-乙腈低温关环得到1,4-二氢-7-异丙氧基-6-甲氧基喹啉-4-酮-3-甲腈，再与氯代试剂氯化生成7-异丙氧基-6-甲氧基喹啉-4-氯喹啉-3-甲腈，三氯化铝脱异丙基得到7-羟基-6-甲氧基喹啉-4-氯喹啉-3-甲腈，然后与1-氯-3-溴丙烷反应制备7-(3-氯)正丙基氧基-6-甲氧基-4-氯喹啉-3-甲腈，与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺经取代反应制备4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯)正丙基氧基喹啉-3-甲腈，再与N-甲基哌嗪缩合得到伯舒替尼，描述为如下合成路线2：合成路线2以上路线步骤多，其中硝化反应、铁粉还原反应、三氯化铝脱异丙基产生大量废水，不利于环境保护。正丁基锂和乙腈关环时的温度为零下78℃，条件苛刻，难以工业化。另外所涉及的硝化反应、三氯化铝脱烷基化反应均存在多个反应位点，反应选择性差，副产物多。2、现有来那替尼和培利替尼的合成方法如下：专利文献WO2004066919公开了一种来那替尼的制备方法，以4-N,N-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐为原料，在THF溶液中和草酰氯经酰氯化反应制备(E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酰氯，再与4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]苯基氨基-6-氨基-7-乙氧基-3-氰基喹啉经酰胺化反应制备来那替尼，粗品总收率80-85％。反应过程描述为以下合成路线3：合成路线3上述酰胺化反应步骤的粗品总收率为86％，其中粗品中来那替尼的含量为79.7wt％，总有机杂质含量为12.3wt％，粗品重结晶纯化单步收率70-73％，其中来那替尼的含量96.2-98.4wt％，总杂质含量为1.5-1.7wt％，纯度相对较低，总收率较低；重结晶步骤繁琐耗时较长。中间体4-[4-(2-吡啶基甲氧基)-3-氯]苯基氨基-6-氨基-7-乙氧基-3-氰基喹啉价格高。专利文献CN102718749A以(E)-N-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺、原甲酸三乙酯、N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-2-腈基-乙酰胺为原料，经过氧化反应制备中间体(E)-N-(4-((E)-3-(3-氯-4-(吡啶-2-基-甲氧基)苯胺)-2-腈基-3-丙烯酰胺)-2-乙氧基)-4-(二甲胺)丁-2-烯酰胺，然后中间体环合得到目标产物来那替尼，反应路线如下合成路线4所示：合成路线4该方法产生大量含磷废水，三氯氧磷环化反应副产物较多，不利于产品纯化。专利文献W02009149622以对羟基苯乙酮为原料，经过混酸硝化反应、硝基还原、乙酰化保护氨基、乙氧基化得到4-乙氧基-3-乙酰氨基苯乙酮，再利用发烟硝酸和发烟硫酸硝化制备2-硝基-3-乙酰氨基-4-乙氧基苯乙酮，经过羰基邻位溴代反应得到2-乙酰氨基-4-溴乙酰基-5-硝基苯基乙醚，氰基取代制备2-乙酰氨基-4-氰基乙酰基-5-硝基苯基乙醚，和DMFDMA缩合、还原环化得到4-氧代-3-喹啉甲睛衍生物，与三氯氧磷反应，再经取代反应、脱乙酰反应、酰胺化反应制备来那替尼或培利替尼，描述为如下合成路线5：合成路线5该方法步骤多，操作繁琐，污染严重，所经中间体2-乙酰氨基-4-溴乙酰基-5-硝基苯基乙醚稳定性差，副产物多，路线收率低(低于14.7％)，不适于工业化生产。专利文献WO2006127207以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉和苯胺衍生物为原料反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯氨基]-7-乙氧基喹啉，经脱乙酰化、酰氯化反应得到来那替尼，反应如合成路线6所示：合成路线6该方法原料价格高，3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉来源受限，生产过程三废量大，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二取代4‑氯喹啉‑3‑甲腈衍生物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在碱B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应得到式III化合物；

【技术特征摘要】
1.一种二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在碱B的催化下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应得到式III化合物；其中，式Ⅱ化合物中：R为甲氧基，R'为3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基；或，R为硝基，R'为乙氧基；R"为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基中的一种；式III化合物中的R、R'与式Ⅱ化合物中的R、R'具有相同的含义；(2)于溶剂C中，式III化合物与氯甲酰化试剂经氯甲酰化反应得式Ⅳ1或Ⅳ2化合物；(3)于溶剂D中，在加氢催化剂E作用下，式Ⅳ1化合物经催化加氢环化制备得式Ia化合物；或，于溶剂F中，在加氢催化剂G作用下，式Ⅳ2化合物经催化加氢环化，所得产物于溶剂H中，与酸酐经6-位氨基保护制备式Ib化合物；其中，式Ib化合物中R3为甲基、乙基或正丙基中的一种。2.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的任一项或多项：a)所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-8):1；b)所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或氨基锂中的一种或两种以上的组合；优选的，所述氨基锂为二异丙基氨基锂(LDA)；c)所述式Ⅱ化合物为4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸异丙酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸叔丁酯、4-[3-(4-甲基-1-哌嗪)]丙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸甲酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸乙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸异丙酯、4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸叔丁酯或4-乙氧基-2,5-二硝基苯甲酸苄酯中的一种；d)所述碱B、乙腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1；e)所述缩合反应温度为20-110℃；优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为50-80℃。3.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的任一项或多项：a)所述溶剂C为二甲基甲酰胺(DMF)；步骤(2)中所述溶剂C和式III化合物的质量比为(3-10):1；优选的，步骤(2)中所述溶剂C和式III化合物的质量比为(3-6):1；b)所述氯甲酰化试剂为三氯氧磷、三光气、双光气或光气中的一种；步骤(2)中所述氯甲酰化试剂和式III化合物的摩尔比为(0.7-3.0):1；c)所述氯甲酰化反应温度为20～120℃；优选的，步骤(2)中所述氯甲酰化反应温度为50-90℃。4.根据权利要求1所述的二取代4-氯喹啉-3-甲腈衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的任一项或多项：a)所述溶剂D和溶剂F均为甲醇、乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王宝昌，郭德乾，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37