一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法技术

本发明专利技术提供了一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法，所述衍生物为2‑甲基‑4,6‑二苯基‑N‑对甲苯磺酰基烟酰胺，其结构如式(I)所示；其催化合成方法包括以下步骤：在铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的查耳酮肟、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮与如式(Ⅳ)所示的3‑丁炔‑2酮搅拌反应，从而得到如式(I)所示的化合物，该方法反应条件简单，通过催化剂和配体的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，具有很高的理论研究价值和应用价值。

A derivative of nicotinamide and its catalytic synthesis method

【技术实现步骤摘要】
一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法
本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种烟酰胺的衍生物及其催化合成方法。
技术介绍
含有吡啶杂环的烟酰胺衍生物是一类非常重要的有机分子，是辅酶以及药物中的重要结构。例如烟酰胺为辅酶I(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)、辅酶II(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、磷酸核糖转移酶等的组成部分，在生物体中起到氧化还原、抗炎、抗菌、抗衰老等作用。烟酰胺衍生物在抗真菌方面具有特异性，它能特异性的抑制介导组蛋白H3上56位赖氨酸去乙酰化酶的活性从而产生抗真菌作用，对于皮肤的致病真菌也有显著的抑制作用。鉴于烟酰胺衍生物广泛且安全的药理学作用，并且现有的资料中，烟酰胺的结构相对单一，种类较少，抗真菌的药效有待进一步提高，我们期待通过设计催化合成方法，开发新型的，抗真菌药效更高的烟酰胺衍生物。Allais,C.等人(“Metal-freemulticomponentsynthesesofpyridines”,Chem.Rev.2014,114,10829-10868.)公开了由β-羰基酰胺衍生物、另一羰基化合物、醛、铵为起始原料经Hantzsch吡啶合成法合成烟酰胺衍生物。该方法先在乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酰酸等酸的作用下合成二氢吡啶，再外加入亚硝酸或铁氰化钾等氧化剂进行氧化得到目标产物，经多步合成，操作繁琐。Khan,M.N.等人(“Asimpleandefficientmethodforthefacileaccessofhighlyfunctionalizedpyridinesandtheirfluorescencepropertystudies”,RSCAdv.2012,2,12305-12314.)公开了由丙二腈衍生物为起始原料先合成3-氰基吡啶，进一步水解氰基得到烟酰胺衍生物。该方法也需要多步进行，且在水解过程中存在反应条件苛刻、官能团兼容性差和对环境不友好等缺点。近几年，以酮肟或者酮肟酯为起始原料合成多取代吡啶的技术是研究的热点(“Vessally,E.；Saeidian,H.；Hosseinian,A.；Edjlali,L.；Bekhradnia,A.Areviewonsyntheticapplicationsofoximeesters.Curr.Org.Chem.2017,21,249-271.)。该方法使用一价铜源试剂催化，在原料中引入具有氧化性的肟，不仅可提供胺源，且在反应中氧化生成的二氢吡啶，实现了一锅法的合成。但由于β-羰基酰胺衍生物在此反应中活性低，导致产物产率低，其复杂的结构需要提前合成等原因，限制了产物的多样性。因此，发展一种原料易得、条件简单、高效的一锅法合成烟酰胺衍生物是十分必要的。如上所述，现有技术中已经公开了烟酰胺衍生物多种合成方法，但这些方法存在经多步处理合成、原料昂贵难获得，产物产率低等缺点，对于发展新的烟酰胺衍生物合成方法，仍存在必要，这也正是本专利技术得以完成的基础和动力所在。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种烟酰胺(尼古酰胺)的衍生物及其催化合成方法，该衍生物为2-甲基-4,6-二苯基-N-对甲苯磺酰基烟酰胺化合物(C26H22N2O3S)，反应条件简单，同时取得了良好的产率。为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种烟酰胺的衍生物，所述衍生物为2-甲基-4,6-二苯基-N-对甲苯磺酰基烟酰胺，其结构如式(I)所示：本专利技术中如式(I)所示的烟酰胺衍生物化合物，即2-甲基-4,6-二苯基-N-对甲苯磺酰基烟酰胺化合物(C26H22N2O3S)的催化合成方法，包括以下步骤：在铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的查耳酮肟(式(II)化合物)、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮(式(Ⅲ)化合物)与如式(Ⅳ)所示的3-丁炔-2酮(式(Ⅳ)化合物)搅拌反应，从而得到如式(I)所示的化合物(式(I)化合物)。在本专利技术的所述催化合成方法中，所述铜催化剂为醋酸铜(Cu(OAc)2)、氯化铜(CuCl2)、溴化铜(CuBr2)、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、氯化亚铜(CuCl)、噻吩-2-甲酸铜(CuTc)、或醋酸亚铜(CuOAc)中的任意一种，优选为碘化亚铜(CuI)、氯化亚铜(CuCl)或醋酸亚铜(CuOAc)，最优选为醋酸亚铜(CuOAc)。在本专利技术的所述催化合成方法中，所述配体为乙腈(MeCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、三乙胺(Et3N)、正三丁胺(nBu3N)、三叔丁胺(tBu3N)、2-氟吡啶(2-FPy)、2-氯吡啶(2-ClPy)、2-溴吡啶(2-BrPy)、2-碘吡啶(2-BrPy)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)中的任意一种或者不加入配体，优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)、乙腈(MeCN)中的任意一种或者不加入配体(不加入配体时以乙腈为溶剂)，最优选为三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)。。在本专利技术的所述催化合成方法中，式(II)化合物与催化剂、配体的摩尔比为1:0.05-0.4:0.1-2，例如可为1:0.1:0.1、1:0.2:0.2、1:0.25:0.5、1:0.2:1等。在本专利技术的所述催化合成方法中，式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物的摩尔比为1:1-3:1-3，例如可为1:1:1、1:1.5:1.5或1:3:3。在本专利技术的所述催化合成方法中，所述的有机溶剂可为乙醇(EtOH)、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、氯苯、苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一种，最优选为乙腈(MeCN)。其中，MeCN既可作为反应溶剂，也可作为反应得以顺利进行的配体，如此不但可以简便操作，便于反应控制，而且后处理得以进一步简便化，从而更方便了整个反应的操作。在本专利技术的所述催化合成方法中，以毫摩尔计(mmol)计的所述如式(II)所示的化合物与以毫升(mL)计的所述溶剂的比为1:5-15，即每1毫摩尔计(mmol)所述式(II)化合物使用5-15毫升(mL)溶剂，具体比可为1:5、1:8、1:10、1:12或1:15。在本专利技术的所述催化合成方法中，反应温度为25-80℃，例如可为25℃、40℃、60℃或80℃。反应时间为0.5-8小时，例如可为0.5小时、1小时、2小时、4小时或8小时。在本专利技术的所述方法中，反应结束后的后处理可为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到目标产物式(I)化合物。在本专利技术的所述催化合成方法中，作为起始原料的式(III)化合物和式(IV)化合物可以直接购买。在本专利技术的所述催化合成方法中，作为起始原料的式(II)化合物的合成方法如下：在有机溶剂中，于碱存在下，如式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种烟酰胺的衍生物，其特征在于，所述衍生物为2‑甲基‑4,6‑二苯基‑N‑对甲苯磺酰基烟酰胺，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种烟酰胺的衍生物，其特征在于，所述衍生物为2-甲基-4,6-二苯基-N-对甲苯磺酰基烟酰胺，其结构如式(I)所示：2.根据权利要求1所述的烟酰胺的衍生物的催化合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：在铜催化剂和配体的存在下，如式(Ⅱ)所示的查耳酮肟、如式(Ⅲ)所示的对甲苯磺酰基叠氮与如式(Ⅳ)所示的3-丁炔-2酮搅拌反应，从而得到如式(I)所示的化合物，3.根据权利要求2所述的烟酰胺的衍生物的催化合成方法，其特征在于，所述铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜中的任意一种。4.根据权利要求2所述的烟酰胺的衍生物的催化合成方法，其特征在于，所述配体为乙腈或三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺。5.根据权利要求2所述的烟酰胺的衍生物的催化合成方法，其特征在于，如式(Ⅱ)所示的查耳酮肟、催化剂、配体的摩尔比为1:0.05-0.4:0.1-2；如式(Ⅱ)所示的查耳酮肟、如式...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨渭光，程立，黄连芳，罗连响，吴斌华，罗辉，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44