确定癌症预后制造技术

本文提供了确定癌症(例如非小细胞肺癌(NSCLC))的侵袭性、预后和对治疗的响应的方法，其包括确定来自受试者的外泌体样品中一种或多种差异表达的蛋白质标志物的表达水平。还提供了用于治疗癌症的方法和药剂。

Determining the prognosis of cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】确定癌症预后
本专利技术涉及癌症。更具体地，本专利技术涉及确定癌症、特别是肺癌的预后的方法。
技术介绍
在许多国家，肺癌是导致癌症死亡和疾病负担的主要原因。举例来说，在澳大利亚，肺癌在男性每14例死亡中占1例，并且在任何原因的女性每25例死亡中占1例。目前，对于肺癌，患者无法分为响应和不响应类别。对于足够适合手术切除的人来说，手术被认为是治疗早期肺癌的最佳方法。尽管如此，临床分期并不完美，因为由治疗意图(curativeintent)治疗的人仍然有很大的复发机会。例如，在I期、II期或IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)中，尽管有潜在的治愈性手术，但大约40％至50％的IB期NSCLC患者、55％至70％的II期NSCLC患者以及更大百分比的IIIA期NSCLC患者最终会疾病复发并死亡。最近，更多活跃的铂基组合和一些大型临床试验证明了，辅助化疗对切除的NSCLC的有效性已经导致使用辅助化疗来改善完全切除NSCLC的患者的结果。目前，病理性(TNM)分期是决定肺癌复发可能性的最重要的预后因素。已经对基因组生物标志物的潜在预后价值进行了研究3-5，但是与乳腺癌不同，此时并没有生物标志物常规用于临床上，在乳腺癌的情况下FDA批准的测试越来越多地用于患者(例如，OncotypeDX)。类似地，已提出包括蛋白质表达和蛋白质组学的其他生物标志物用于肺癌，但它们尚未在临床上常规应用。因此，在用治疗意图治疗后仍然迫切需要准确的预后生物标志物，因为明显可治愈的肺癌相当大比例的NSCLC患者在经历作为主要治疗的完全切除或化放疗之后最终仍会复发和再发。需要预后因素来指导临床医生确定哪些患者可能从辅助化疗中受益，以及谁将遭受潜在的化学疗法相关的不良反应而无任何获益。除上述之外，传统的经验证的预后生物标志物通常需要进行侵入性活组织检查。然而，在NSCLC患者中，共病和一般健康问题使得20％的患者不适合进行此类活组织检查。此外，活组织检查本身可能导致损伤和炎症，增加NSCLC患者的发病率和死亡率。因此，需要一种评估微创取样(例如血液检查)的患者结果的改进方法。
技术实现思路
本专利技术广泛地涉及确定一种或多种外泌体蛋白的表达水平作为受试者中癌症发展的预后标志物。在一些方面，本专利技术还广泛地涉及使用此类外泌体蛋白治疗癌症以告知治疗选择或决策。在特定形式中，癌症是肺癌，例如非小细胞肺癌。在第一方面，本专利技术提供了一种确定受试者中的癌症侵袭性的方法，所述方法包括确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明癌症的侵袭性水平或与之相关。在第二方面，本专利技术提供了一种确定受试者中的癌症预后的方法，所述方法包括确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明所述癌症的不太有利或更有利的预后或与之相关。在上述方面的方法的一个实施方案中，所述一种或多种标志物的相对降低的表达水平表明更有利的预后和/或侵袭性较小的癌症或与之相关；和/或所述一种或多种标志物的相对增加的表达水平表明更不利的预后和/或高度侵袭性癌症或与之相关。适当地，第一和第二方面的方法还包括诊断所述受试者具有以下情形的步骤：(i)高度侵袭性癌症或侵袭性较小的癌症；和/或(ii)不太有利的预后或更有利的预后。在前述方面的方法的一个实施方案中，癌症预后或侵袭性至少部分地用于确定所述受试者中癌症转移的可能性。适当地，所述一种或多种标志物的相对降低的表达水平表明所述癌症转移的可能性降低或与之相关；和/或所述一种或多种标志物的相对增加的表达水平表明所述癌症转移的可能性增加或与之相关。在第三方面，本专利技术提供了一种预测癌症对受试者中的抗癌治疗的响应性的方法，所述方法包括确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的改变或调节的表达水平表明癌症对抗癌治疗的相对增加或降低的响应性或与之相关。关于第一、第二和第三方面的专利技术，该方法适当地包括治疗受试者中的癌症的其他步骤。在第四方面，本专利技术提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：确定受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且基于所做的确定，开始、继续、改变或中断抗癌治疗。适当地，对于第三和第四方面的方法，抗癌治疗包括向受试者施用治疗有效量的降低所述一种或多种标志物的表达和/或活性的抗癌剂。在第三和第四方面的方法的一个实施方案中，抗癌治疗包括向受试者施用治疗有效量的预防或抑制所述癌症转移的抗癌剂。关于第三和第四方面的方法，抗癌剂合适地是抗体或小分子(例如，小的有机或无机分子拮抗剂)。适当地，前述方面的方法还包括从受试者获得外泌体样品的步骤。关于前述方面的方法，所述一种或多种标志物适当地选自由以下组成的组：半乳糖凝集素-3-结合蛋白、过渡性内质网ATP酶、中性α-葡糖苷酶AB、60kDa热休克蛋白、赖氨酰氧化酶同源物2、腱生蛋白C、脂肪酸合成酶、集聚蛋白、天冬氨酰氨肽酶、蛋白酶体亚基α型-1、蛋白酶体亚基α型-2、蛋白酶体亚基α型-3、蛋白酶体亚基α型-4、蛋白酶体亚基α型-5、蛋白酶体亚基α型-6、蛋白酶体亚基β型-1、蛋白酶体亚基β型-2、蛋白酶体亚基β型-3、蛋白酶体亚基β型-4、蛋白酶体亚基β型-5、蛋白酶体亚基β型-6、蛋白酶体亚基β型-7、蛋白酶体亚基β型-8、血小板反应蛋白-1、潜在转化生长因子β结合蛋白3及其任何组合。在一个具体实施方案中，所述一种或多种标志物选自由以下组成的组：半乳糖凝集素-3-结合蛋白、过渡性内质网ATP酶、腱生蛋白C、蛋白酶体亚基α型-2、血小板反应蛋白-1及其任何组合。适当地，前述方面的方法还包括将外泌体样品中的所述一种或多种标志物的表达水平与相应的一种或多种标志物的参照外泌体表达水平进行比较的步骤。在第五方面，本专利技术提供了一种鉴定或产生用于治疗受试者癌症的药剂的方法，其包括以下步骤：(a)将表达表1和/或表2中列出的标志物的细胞与候选药剂接触；和(b)确定候选药剂是否调节标志物的表达和/或活性。在某些实施方案中，候选药剂至少部分地减少、消除、遏制或抑制标志物的表达和/或活性。适当地，前述方面的癌症是或包括肺癌。优选地，肺癌包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌和间皮瘤。甚至更优选地，肺癌是非小细胞肺癌。适当地，上述方面的受试者是哺乳动物，优选人。除非上下文另有要求，否则术语“包括(comprise/comprises/comprising)”或类似术语旨在表示非排他性的包括，使得所列出的要素或特征列表并不仅仅包括那些所陈述或列出的要素，而是可能包括未列出或陈述的其他要素或特征。这里使用不定冠词“一(a/an)”来表示或涵盖单个或多个要素或特征，并且不应被视为表示或定义“一个”或“单个”要素或特征。例如，“一”细胞包括一个细胞、一个或多个细胞和多个细胞。附图说明图1.外泌体由NSCLC细胞分泌。A外泌体的蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定受试者中的癌症侵袭性的方法，所述方法包括确定所述受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明所述癌症的侵袭性水平或与所述癌症的侵袭性水平相关。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.24 AU 20169048321.一种确定受试者中的癌症侵袭性的方法，所述方法包括确定所述受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明所述癌症的侵袭性水平或与所述癌症的侵袭性水平相关。2.一种确定受试者中的癌症预后的方法，所述方法包括确定所述受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的表达水平表明所述癌症的更不利或更有利的预后或与所述癌症的更不利或更有利的预后相关。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述一种或多种标志物的相对降低的表达水平表明更有利的预后和/或侵袭性较小的癌症或与更有利的预后和/或侵袭性较小的癌症相关；和/或所述一种或多种标志物的相对增加的表达水平表明更不利的预后和/或高度侵袭性癌症或与更不利的预后和/或高度侵袭性癌症相关。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括诊断所述受试者具有以下情形的进一步步骤：(i)高度侵袭性癌症或侵袭性较小的癌症；和/或(ii)更不利的预后或更有利的预后。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症预后或侵袭性至少部分地用于确定所述受试者中癌症转移的可能性。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种标志物的相对降低的表达水平表明所述癌症转移的可能性降低或与之相关；和/或所述一种或多种标志物的相对增加的表达水平表明所述癌症转移的可能性增加或与所述癌症转移的可能性增加相关。7.一种预测受试者中癌症对抗癌治疗的响应性的方法，所述方法包括确定所述受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平的步骤，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种，并且所述一种或多种标志物的改变或调节的表达水平表明所述癌症对所述抗癌治疗的相对增加或降低的响应性或与所述癌症对所述抗癌治疗的相对增加或降低的响应性相关。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括治疗所述受试者中的所述癌症的进一步步骤。9.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：确定所述受试者的外泌体样品中一种或多种标志物的表达水平，其中所述标志物包括表1和/或表2中列出的那些蛋白质中的一种或多种并且基于所做的确定，开始、继续、改变或中断抗癌治疗。10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·洛布，A·莱姆格鲁伯，A·穆勒，
申请(专利权)人：昆士兰医学研究所理事会，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU