预测进展期胃癌患者的术后预后或抗癌药物适合性的系统技术方案

本发明专利技术涉及预测进展期胃癌患者的术后预后和抗癌药物适合性的系统。开发了一种算法，该算法能够通过使用预后或抗癌药物适合性标志物基因群和参照基因群的mRNA表达水平的定量测试结果来预测进展期胃癌的预后和抗癌药物适合性，从而可用作确定胃癌患者的治疗方法的补充信息。

A system for predicting postoperative prognosis or suitability of anticancer drugs in patients with advanced gastric cancer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测进展期胃癌患者的术后预后或抗癌药物适合性的系统
本专利技术涉及使用对进展期胃癌患者的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群和参照基因群的mRNA表达的定量分析值来预测进展期胃癌患者的预后或抗癌药物适合性的系统。
技术介绍
在全球范围内，胃癌是所有类型的癌症中致死率第三高的癌症，尤其在韩国，胃癌是除甲状腺癌外最常见的癌症，而众所周知甲状腺癌预后相对较好。在韩国，由于通过国家体检早期发现、手术标准化和抗癌药物的开发，胃癌患者的生存率得到了显著提高，然而，尽管目前已经有标准化治疗，但至少有一半的II期和III期进展期胃癌患者仍然会复发。癌症已被认为是一种基因疾病，并且根据基因测试技术例如新一代测序(NGS)的发展，已经尝试根据其分子生物学特征而不是根据现有的解剖学和病理学表型对癌症进行分类。最近报道，根据癌症基因组图谱(TCGA)项目中的各种分子特征，胃癌大致分为四种类型。这意味着，尽管癌症在解剖学上处于同一阶段，但预后和抗癌药物反应的程度可能根据其分子生物学特征而不同。根据最近报告的TCGA项目中295名胃癌患者的结果，胃癌被划分成四个类型，包括①爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)阳性胃癌、②微卫星高不稳定性(MSI-H)胃癌、③染色体不稳定性(CIN)胃癌，和④基因组稳定性(GS)胃癌。根据这种大规模癌症基因组测序，可以知道胃癌被分类为分子遗传学上不同的异质性亚组，而不是单一类型的癌症。因此，表明，对于胃癌的个性化治疗，有必要基于分子遗传学和病理学特征识别亚类，开发和应用靶基因。另外，在胃癌的研究中，已经报道了可以根据胃癌的亚型对预后进行分类的结果。如果在胃癌术后进行抗癌药物治疗后可以预测患者的预后，则这将成为根据每种预后确定适当的治疗策略的证据数据。在目前的标准化治疗实践中，已对所有II期和III期进展期胃癌患者进行术后辅助抗癌疗法治疗。该疗法对于预后不良的群体可能是治疗不足的。也就是说，如果能够展开除当前标准治疗之外的其他治疗方法的策略，那么可能针对预后不良的患者具有临床意义。此外，由于患者被分为抗癌药物反应组(预测群S)和抗癌药物无反应组(预测群R)，可以通过结合预后信息提供现有治疗方法的信息来提供用于确定患者治疗策略的详细证据数据。也就是说，对于既属于抗癌药物无反应组(预测群R)又属于预后良好组(预后群I)的情况，可以预防继续使用常规抗癌药物的过度治疗，对于抗癌药物反应组(预测群S)可以劝告使用常规治疗方法，而对于既属于抗癌药物无反应组(预测群R)又属于预后不良组(预后群III)的情况，可实现细分化，以诱导新疗法的积极开发。。自2010年以来，发现在II期和III期进展期胃癌的情况下，标准化D2胃切除术后的辅助抗癌疗法提高了胃癌患者的存活率，并且目前这相当于标准疗法。传统上，根据解剖学和病理学表型对胃癌进行分类，并且当根据TNM分类将胃癌确定为II期或更高时，使用抗癌疗法治疗，但目前除TNM分期外，没有预测抗癌治疗的预后的方法。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目的是提供一种使用标志物基因群和参照基因群的分析值来预测进展期胃癌的预后或抗癌药物适合性的组合物，该标志物基因群能预测进展期胃癌(II期至III期：基于AJCC第6版)患者的术后预后或抗癌药物适合性。本专利技术的另一个目的是提供一种使用标志物基因群和参照基因群的分析值来就患者的存活率方面提供预测预后或抗癌药物适合性的信息的方法，该标志物基因群能预测进展期胃癌患者的术后预后或抗癌药物适合性。技术方案为实现该目的，本专利技术提供了一种预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的组合物，所述组合物包括：用于测量预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群中mRNA表达水平的试剂，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4；和用于测量参照基因群中mRNA表达水平的试剂，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1。本专利技术还提供了用于预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的试剂盒，该试剂盒包括所述用于预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的组合物。本专利技术还提供了一种提供预测II期和III期胃癌预后的信息的方法，该方法包括：测量自II期和III期胃癌的肿瘤获得的生物样品中的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群以及参照基因群的mRNA表达水平，并根据以下等式1计算预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的ΔCq值，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1；以及与预先确定的预后或抗癌药物适合性相关参考标志物基因的最终阈值相比较，当生物样品中GZMB和WARS的ΔCq值高于预先确定的参考GZMB和WARS的最终阈值时，将组分类为预后良好组(预后群I)，以及倘若生物样品中GZMB和WARS的至少一个ΔCq值低于预先确定的参考GZMB或WARS的最终阈值，当生物样品中SFRP4的ΔCq值低于预先确定的参考SFRP4的最终阈值时，将组分类为预后中等组(预后群II)，当生物样品中SFRP4的ΔCq值高于预先确定的参考SFRP4的最终阈值时，将组分类为预后不良组(预后群III)，其中，对于WARS、GZMB、CDX1和SFRP4，预先确定的预后或抗癌药物适合性相关参考标志物基因的最终阈值分别为-2.14、-5.18、-2.69和-3.63，以及通过获得来自II期和III期胃癌的肿瘤组织样品的包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的ΔCq值、使用该ΔCq值计算每种基因的自适应回归值、以及将每种基因的校正值与自适应回归值相加，来计算最终阈值，WARS、GZMB、CDX1和SFRP4的自适应回归值分别为-2.54、-5.58、-3.59和-4.53，并且其校正值分别为+0.4、+0.4、+0.9和+0.9。[等式1]ΔCq＝(参照基因群的Cq值)-(预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的Cq值)在此，参照基因群的Cq值是指包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1的参照基因的平均Cq值。本专利技术还提供了一种提供预测II期和III期胃癌的抗癌药物适合性的信息的方法，该方法包括：测量自II期和II期胃癌的肿瘤获得的生物样品中的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群以及参照基因群的mRNA表达水平，并根据以下等式1计算预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的ΔCq值，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1；以及与预先确定的预后或抗癌药物适合性相关参考标志物基因的最终阈值相比较，当生物样品中GZMB和WARS的ΔCq值高于预先确定的参考GZMB和WARS的最终阈值时，将组分类为抗癌药物无反应组(预测群R)，以及倘若生物样品中的GZMB和WARS的至少一个ΔCq值低于预先确定的参考GZMB或WARS的最终阈值，当生物样品中的CDX1的ΔCq值低于预先确定的参考CDX1的最终阈值时，将组分类为抗癌药物无反应组(预测群R)，当生物样品中的CDX1的ΔCq值高于预先确定的参考CDX1的最终阈值时，将组分类为抗癌药物反应组(预测本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的组合物，所述组合物包含：用于测量预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群的mRNA表达水平的试剂，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4；和用于测量参照基因群的mRNA表达水平的试剂，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.14 KR 10-2017-00320271.一种预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的组合物，所述组合物包含：用于测量预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群的mRNA表达水平的试剂，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4；和用于测量参照基因群的mRNA表达水平的试剂，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，用于测量预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群或参照基因群的mRNA表达水平的试剂包括序列与所述mRNA互补的寡核苷酸。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，用于测量预后或抗癌药物适合性相关标志物基因组或参照基因群的mRNA表达水平的试剂包括SEQIDNO:1至18中所示的引物组；或SEQIDNO:19至27中所示的探针。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物用于在总体存活率或无病存活率方面预测II期和III期胃癌患者的预后或抗癌药物适合性的概率。5.一种预测II期和III期胃癌的预后或抗癌药物适合性的试剂盒，所述试剂盒包括：权利要求1所述的组合物。6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒是逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)试剂盒或DNA芯片试剂盒。7.一种提供预测II期和III期胃癌预后的信息的方法，所述方法包括：测量自II期和II期胃癌的肿瘤获得的生物样品中的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因群以及参照基因群的mRNA表达水平，并根据以下等式1计算预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的ΔCq值，所述标志物基因群包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4，所述参照基因群包括ACTB、ATP5E、GPX1、UBB和HPRT1；以及与预先确定的预后或抗癌药物适合性相关参考标志物基因的最终阈值相比较，当生物样品中GZMB和WARS的ΔCq值高于预先确定的参考GZMB和WARS的最终阈值时，将组分类为预后良好组(预后群I)，以及倘若在生物样品中GZMB和WARS的至少一个ΔCq值低于预先确定的参考GZMB或WARS的最终阈值时，当生物样品中SFRP4的ΔCq值低于预先确定的参考SFRP4的最终阈值时，将组分类为预后中等组(预后群II)，当SFRP4的ΔCq值高于预先确定的参考SFRP4的最终阈值时，将组分类为预后不良组(预后群III)，其中，对于WARS、GZMB、CDX1和SFRP4，预先确定的预后或抗癌药物适合性相关参考标志物基因的最终阈值分别为-2.14、-5.18、-2.69和-3.63，以及通过获得来自II期和III期胃癌的肿瘤组织样品的包括WARS、GZMB、CDX1和SFRP4的预后或抗癌药物适合性相关标志物基因的ΔCq值、使用该ΔCq值计算每种基因的自适应回归值、以及将每种基因的校正值与自适应回归值相加，来计算最终阈值，WARS、GZMB、CDX1和SFRP4的自适应回归值分别为-2.54、-5.58、-3.59和-4.53，并且其校正值分别为+0.4、+0.4、+0.9和+0...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑载镐，卢圣勳，许镛敏，金铉起，
申请(专利权)人：洛博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR