针对HER3的抗原结合蛋白制造技术

本发明专利技术提供了特异性结合由人表皮生长因子受体3(HER3)的结构域III和结构域IV形成的构象表位的抗原结合蛋白、与该抗原结合蛋白竞争结合的抗原结合蛋白、以及包含这些的融合蛋白或缀合物。本发明专利技术还提供了包含编码所述抗原结合蛋白的序列的核酸分子，包含核酸的载体，以及包含抗原结合蛋白、融合蛋白、核酸或载体的细胞和药物。本发明专利技术还提供了抗原结合蛋白、融合蛋白或缀合物、核酸、载体、细胞或药物以用作药剂。本发明专利技术还提供了抑制肿瘤生长或治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的抗原结合蛋白、融合蛋白或缀合物、核酸、载体、细胞或药物。

Antigen binding protein against HER3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对HER3的抗原结合蛋白本专利技术提供了特异性结合至由人表皮生长因子受体3(HER3)的结构域III和结构域IV形成的构象表位的抗原结合蛋白、与该抗原结合蛋白竞争结合的抗原结合蛋白、以及包含这些的融合蛋白或缀合物。本专利技术还提供了包含编码所述抗原结合蛋白的序列的核酸分子、包含核酸的载体、以及包含抗原结合蛋白、融合蛋白、核酸或载体的细胞和药物。本专利技术还提供抗原结合蛋白、融合蛋白或缀合物、核酸、载体、细胞或药物以用作药剂。本专利技术进一步提供抑制肿瘤生长或治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的抗原结合蛋白、融合蛋白或缀合物、核酸、载体、细胞或药物。
技术介绍
ErbB家族成员的复杂信号传导网络在正常人体组织中受到严格调控。然而，受体过表达、突变导致的受体功能改变或配体异常刺激引起的ErbB家族成员失调通常与癌症的发展和传播有关。EGFR经常在结直肠癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌和其他癌症类型中过表达，并且EGFR过表达与预后不良有关。HER2特别与人乳腺癌相关，其在人乳腺癌中被扩增和/或过表达高达30％。先前已经表明，HER3在约11％的结肠癌和胃癌中发生突变，其在HER2存在下促进致癌信号传导(Jaiswal等人，2013，OncogenicErbB3mutationsinhumancancers.CancerCell23，603-617)。此外，HER3由于其有效激活PI3K/Akt途径而获得了特别的关注，据报道该途径负责抗ErbB靶向治疗的耐药机制(Holbro等人，2003，TheErbB2/ErbB3heterodimerfunctionsasanoncogenicunit：ErbB2requiresErbB3todrivebreasttumorcellproliferation.Proc.Natl.Acad.Sci.USA100：8933-8938)。HER4在癌症发展中的作用已经引起争议性讨论，但越来越多的研究表明HER4与肿瘤发生有关，特别是与获得性耐药的肿瘤发生有关(Canfield等人，2014，ReceptortyrosinekinaseErbB4mediatesacquiredresistancetoErbB2inhibitorsinbreastcancercells.CellCycle14：648-655)。已经在HER3中鉴定出致癌突变，例如在大约11％的结肠癌和胃癌(Jaiswal等人，2013)中鉴定出致癌突变。这些突变显示出以配体非依赖性方式使结肠上皮细胞和乳腺上皮细胞转化(Jaiswal等人，2013，OncogenicErbB3mutationsinhumancancers.CancerCell23，603-617)。细胞外区域的突变已定位于结构域I、结构域II和结构域III中，其中许多热点位于结构域II中(A232V、P262H/S、G284R、D297Y、G325R)、一个热点位于结构域I中(V104M)、一个热点位于结构域III中(T355A/I)(Gaborit等人2015，Emerginganti-cancerantibodiesandcombinationtherapiestargetingHER3/ErbB3.Hum.Vaccin.Immunother.12：576-592)。可以使用抗体靶向ErbB家族成员。它们可以抑制配体结合和/或受体二聚化。此外，抗体可以通过受体交联诱导受体内化和降解(FFriedman等人，2005，Synergisticdown-regulationofreceptortyrosinekinasesbycombinationsofmAbs：implicationsforcancertherapy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：1915-1920；Roepstorff等人，2008，EndocyticdownregulationofErbBreceptors：mechanimsandrelevanceincancer.HistochemCellBiol.129：563-578；Moody等人，2015，receptorcrosslinking：ageneralmethodtotriggerinternalizationandlysosomaltargetingoftherapeuticreceptor：ligandcomplexes.Mol.Therapy23：1888-1898)。另外，含有Fc部分的抗体可通过效应功能例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)来介导癌细胞杀伤。抗体也可用作癌细胞的细胞毒性剂的递送系统。由于HER3作为异二聚化配偶体的新兴角色涉及促进肿瘤发生和治疗抗性的发展，HER3已成为抗体治疗的靶标。已经开发了针对HER3的各种抗体(Gaborit等人2015，Emerginganti-cancerantibodiesandcombinationtherapiestargetingHER3/ErbB3.Hum.Vaccin.Immunother.12：576-592；Dey等人2015，AcriticalroleofHER3inHER2-amplifiedandnon-amplifiedbreastcancers：functionofakinase-deadRTK.Am.J.Transl.Res.7：733-750：Aurisicchio等人2012，Thepromiseofanti-ErbB3monoclonalsasnewcancertherapeutics.Oncotarget3，744-758；Baselga&Swain2009，Novelanticancertargets：revisitingErbB2anddiscoveringErbB3.Nat.Rev.Cancer9：463-475：Gala&Chandariapaty2014，Molecularpathways：HER3targetedtherapy.Clin.CancerRes.20：1410-1416；Kol等人2014，HER3，seriousparnterincrime：therapeuticapproachesandpotentialbomarkersforeffectofHER3-targeting.Pharmacol.Ther.143：1-11；Zhang等人2016，HER3/ErbB3，anemeringcancertherapeutictarget.ActaBiochim.Biophys.Sin.48：39-48)，其中一些针对涉及配体结合的结构域I或结构域III，另一些针对涉及受体二聚化的结构域II和/或结构域IV。一种抗体KTN3379被描述为在结构域II和结构域III之间结合，将受体锁定在无活性构象中(Lee等人，2015，InhibitionofErbB3byamonoclonalantibodythatlockstheextracellulardomaininaninactiveconfiguration.Proc.Natl.Acad.Sci.USA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗原结合蛋白，其特异性结合由人表皮生长因子受体3(HER3)的结构域III和结构域IV形成的构象表位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.15 EP 16188871.41.一种抗原结合蛋白，其特异性结合由人表皮生长因子受体3(HER3)的结构域III和结构域IV形成的构象表位。2.根据权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述构象表位由根据SEQIDNO：1的HER3结构域III的329位至531位氨基酸和根据SEQIDNO：1的HER3结构域IV的532位至587位氨基酸形成。3.一种抗原结合蛋白，其与权利要求1或2所述的抗原结合蛋白竞争结合HER3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗原结合蛋白，其：(a)与表达HER3的细胞结合的EC50值低于15nM；和/或(b)与单体HER3结合的KD低于100nM的；和/或(c)抑制调蛋白诱导的HER3磷酸化HER3的IC50值低于10nM。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白(i)抑制HER3与其配体的结合、(ii)抑制受体活化和/或信号传导、(iii)诱导HER3内化、(iv)抑制细胞增殖、和/或(v)抑制肿瘤生长。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自：a)抗体或其抗原结合片段；b)抗体样蛋白；和c)肽模拟物。7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白是单特异性的、双特异性的或多特异性的。8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗原结合蛋白，其包含：(a)含有根据SEQIDNO：2的32位至37位氨基酸的CDRH1及其含有一个氨基酸置换的变体，含有根据SEQIDNO：2的52位至69位氨基酸的CDRH2及其含有一个氨基酸置换的变体，和含有根据SEQIDNO：2的102位至112位氨基酸的CDRH3及其含有一个氨基酸置换的变体，和/或(b...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰·康特曼，丽莎·施米特，迈科·赫特，奥利弗·塞弗特，莫尼洛拉·奥莱奥耶，迈克尔·于斯特，斯蒂芬·迪尤贝尔，乔纳斯·赞特托，
申请(专利权)人：斯图加特大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE