用于治疗骨髓相关疾病用途的放射性免疫缀合物制造技术

本发明专利技术涉及放射性免疫缀合物用于治疗骨髓相关疾病，特别是AL‑淀粉样变性的用途。

Radioimmunoactive conjugates for the treatment of bone marrow-related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨髓相关疾病用途的放射性免疫缀合物说明本专利技术涉及放射性免疫缀合物用于治疗骨髓相关疾病的用途，特别是AL-淀粉样变性。专利技术背景骨髓是骨骼内部的软的组织。它负责产生红细胞、白细胞、髓细胞、浆细胞和血小板。骨髓包含干细胞，干细胞是能够转化为人体所需的任何细胞的原始细胞。根据需要，干细胞分化成为特定类型的细胞。只有成熟的细胞从骨髓释放到血流中。骨髓相关疾病通常与任何成熟血细胞或前体或前驱未成熟细胞的产生中的异常有关。在本专利技术的一种实施方式中，骨髓相关疾病是那些可以通过干细胞移植(例如自体干细胞移植或同种异体干细胞移植)治疗的疾病。在本专利技术的一个方面，骨髓相关疾病是那些可以通过造血干细胞移植治疗的疾病。干细胞移植，特别是造血干细胞移植，在某些疾病中用于替换掉例如在骨髓的代谢水平、免疫水平、基因水平或恶性转化上的缺陷。在AL-淀粉样变性中，骨髓中浆细胞的异常赘生性克隆过度产生单克隆免疫球蛋白轻链，其在器官中自组装并沉积，导致器官功能障碍。沉积物具有特有的β-折叠二级结构，由电子显微镜看到，为8-10nm线性非分支原纤维。实际上，除了大脑以外的任何器官或器官的组合都可能受到影响。Al-淀粉样变性是通过对组织活检标本进行刚果红染色(其在偏振光下显示出病征性苹果绿二色性)诊断的。最近，在英国国家淀粉样变性中心开发了放射性标记的血清淀粉样蛋白P闪烁扫描法(SAP)作为用于对淀粉样蛋白沉积进行非侵入性成像和监测的工具，并已明确地表明，各种类型的淀粉样沉积物存在于动态转换的状态下，且当相应的原纤维前体蛋白的丰度充分降低时可能消退。AL-淀粉样变性具有终生发病率，且在英国每一千人中就有0.5-1之间的人死于AL-淀粉样变性。男性和女性的发病率相同，且诊断时的平均年龄为65岁。如果不进行治疗，它将不可阻挡地发展，且直到最近，中位存活期也仅为6-15个月。在确定了AL-淀粉样变性沉积物的免疫球蛋白性质之后，文献中出现了声称对细胞毒性治疗有有益的响应的病例报告。在由梅奥诊所(MayoClinic)小组对219名患者进行的前瞻性随机试验中，系统地将口服美法仑(melphalan)和泼尼松龙(prednisolone)(MP)的疗效与秋水仙碱(作为安慰剂)进行了比较。MP组和秋水仙碱组中的中位存活期分别为17个月和8.5个月，首次有力地证明了细胞毒性治疗对AL-淀粉样变性的益处(Kyleetal.,TheNewEnglandjournalofmedicine,1997；336(17):1202-7)。为了确定哪些AL-淀粉样变性患者可能从MP治疗中获益最大，梅奥诊所研究人员报告了在有计划的24-36个月中对接受该治疗的153名患者的长期随访(Gertzetal.,Journalofclinicaloncology,1999；17(1):262-7)。使用严格的响应标准，其包括完全消除任何治疗前血清或尿液单克隆蛋白连同改善器官功能障碍，18％的患者有响应。响应者中的中位存活期为89.4个月，且实现响应的中位时间为11.7个月。然而，响应者中有四分之一死于脊髓发育不良或急性白血病。AL-淀粉样变性中对MP相对较差且迟缓的响应促使人们对使用高剂量美法仑疗法和干细胞移植(ASCT)产生了兴趣。这在1996年首次被报道，且随后不久Comenzo和他的同事报告了一系列25例患者(Comenzoetal.,Blood,1998；91(10):3662-70)。几个中心随后报告了约60％的患者从该程序中存活的临床疗效。然而，淀粉样蛋白患者的治疗相关死亡率显著且一贯地高于骨髓瘤患者。在两项有经验的单中心美国研究中100天死亡率为约14％，且在两项多中心欧洲研究中为～40％，反映了淀粉样蛋白对多器官系统功能的损害。这些发现强调了改进选择进行ASCT的患者和改善周围移植临床管理的需要，同时激发了人们对替代的、毒性较小的治疗方案的兴趣。在美国，患者的选择被细化(Comenzoetal.,Blood,2002；99(12):4276-82)且ASCT仍是治疗AL-淀粉样变性的治疗性“黄金标准”。波士顿小组最近报告了对患有全身性AL-淀粉样变性的701名连续患者的长期随访结果；394人(56％)被认为符合条件进行ASCT，其中82人由于患者选择或疾病进展而没有继续进行(Skinneretal.,AnnInternMed,2004；140(2):85-93)。312名开始治疗的患者中治疗相关死亡率(TRM)为13％，且整个群体的中位存活期为4.6年。不符合条件的患者中中位存活期仅为4个月。有趣的是，Dispenzieri等人研究了从1983年至1997年在梅奥诊所治疗的AL-淀粉样变性患者的数据，并确定了现在已符合条件进行ASCT的229名患者。他们的中位存活期为42个月，且5年和10年存活率分别为36％和15％，表明ASCT的存活优势部分是由于患者选择，而不是特定的治疗方案。一项法国随机试验进一步对ASCT在AL-淀粉样变性中的作用产生怀疑，由于在具有里程碑意义的分析中，相比口服美法仑地塞米松化疗，ASCT组中～22％的治疗相关死亡率高且没有改善总体存活率(Jaccardetal.,TheNewEnglandjournalofmedicine,2007；357(11):1083-93)。然而，高TRM和低于预期的响应引起了对该项研究的许多批评。因此，ASCT的作用仍不清楚，且在英国国家淀粉样变性中心的实践最近已很少推荐ASCT作为一线疗法，而是考虑到其在没有充分响的患者中的作用，推荐诸如长春新碱、阿霉素和地塞米松(VAD)的中等剂量化疗方案的一线疗法。最近确定了在1994年和2004年之间在英国国家淀粉样变性中心发现且进行了ASCT的所有92名AL-淀粉样变性患者中的结果，整个群体的中位总存活期是63个月，且尽管TRM为23％，但回顾性分析确定了没有TRM的患者子集(Goodmanetal.,Haematologica/TheHematologyJournal,2005；90(s1):201)。从NAC研究中确定的因素引发了在英国对患者选择标准进行改进，且2003-2011年中进行ASCT的83名患者的数据显示TRM为6％。即使在高度选择的患者组中，治疗的TRM和发病率仍然存在。大多数治疗发病率是由于高剂量美法仑的毒性导致粘膜炎，由于药物的终末器官损伤或血细胞减少的并发症。高剂量美法仑治疗必须在患者接受其自身造血干细胞(自体移植；ASCT)或遗传上相关的人类供体的造血干细胞(同种异体移植)之前应用。这种预处理是消除患者的造血系统以及恶性干细胞两者的关键步骤，从而为患者成功移植做好准备并产生最佳的治疗效果。由于高剂量美法仑预处理步骤的毒性，ASCT仅能应用于身体状况相对较好的符合条件的患者，主要是年龄小于65岁的较年轻患者和/或器官功能良好的患者。尽管仔细挑选了所谓的符合条件的患者，但仍有个位数百分比的治疗相关死亡率(TRM)，主要由高剂量美法仑治疗的各种毒性和直接或间接后果造成。显然，一直需要使得降低主要由高剂量美法仑治疗导致的治疗相关死亡率成为可能的选择性治疗方法。使用对某些抗原，诸如CD45、CD33,CD20,CD19和CD66，有选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.放射性免疫缀合物(RIC)，作为骨髓预处理的药物的用途，特别地在干细胞移植前，其中，所述RIC包括CD66结合组分和放射性核素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.23 EP 17152694.01.放射性免疫缀合物(RIC)，作为骨髓预处理的药物的用途，特别地在干细胞移植前，其中，所述RIC包括CD66结合组分和放射性核素。2.放射性免疫缀合物(RIC)，用于治疗骨髓相关疾病的用途，诸如AL-淀粉样变性，其中所述RIC包括CD66结合组分和放射性核素。3.根据权利要求1或2所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述放射性核素是治疗有效的放射性核素。4.根据权利要求1-3中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述治疗有效的放射性核素是钇-90(90Y)。5.根据权利要求2所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述放射性核素是成像放射性核素。6.根据权利要求5所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述成像放射性核素是铟-111(111In)。7.根据权利要求5和6中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，用于在治疗性RIC给药之前确定所述治疗性RIC的治疗有效剂量。8.根据权利要求2-7中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述成像RIC和所述治疗性RIC的所述CD66结合组分是相同的。9.根据权利要求7或8中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述确定包括基于收集的患者数据的计算。10.根据权利要求1-9中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述CD66结合组分是抗体。11.根据权利要求10所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述抗体是BW250/183。12.根据权利要求1-11中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述放射性核素通过螯合剂与所述CD66结合组分连接。13.根据权利要求12所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述螯合剂与所述CD66结合组分共价连接。14.根据权利要求12或13所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述放射性核素通过下式的结构与所述CD66结合组分连接[(螯合剂)-(R1)p-(R2-R3)n]m-(CD66结合组分)其中n为0或1，m为1至15，p为0或1，R1和R3独立地选自由-NHCSNH-、-NHCONH-、-NHCOCH2S-、-S-S-、-NH-NH-、-NH-、-S-、-CONHNH-、-SCH2CH2COONH-、-SCH2CH2SO2-、-SCH2CH2SO2NH-、-CONH-、-O-CH2CH2O-、-CO-、-COO-、-NH-O-、-CONHO-、-S-(CH2)3C(NH)NH-、-NH-COO-、-O-和组成的组，优选地为-NH-CS-NH-，以及R2选自由C1-C18亚烷基、支链C1-C18、-CH2-C6H10-、亚对烷基苯基、对亚苯基、间亚苯基、亚对烷氧基苯基、亚萘基、-[CH2CH2O]x-、-[CH2CH2SOCH2CH2]x-、-[CH2CH2SO2CH2CH2]x-或-[NHCHR4CO]y-组成的组，其中x为1至200，y为1至20，且其中R4选自由H-、Me-、HSCH2-、异丙基、丁烷-2-基、CH3SCH2CH2-、苄基、1H-吲哚-3-基-甲基、HOCH2-、HOOCCH2-、CH3CH(OH)-、HOOCCH2CH2-、4-羟基苄基、H2NCOCH2-、H2NCOCH2CH2-、4-氨基丁烷-1-基、2-胍基乙基、1H-咪唑-5-基-甲基和2-甲基丙烷-1-基组成的组。15.根据权利要求12-14中任一项所述的放射性免疫缀合物(RIC)，其中所述螯合剂选自由二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(DOTA)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-N,N′,N″,N″′-四乙酸(TETA)、1,4,7-三氮杂环壬烷-N,N′,N″-三乙酸(NOTA)、2,2'-(2-(((1S,2S)-2-(双(羧甲基)氨基)环己基)-(羧甲基)氨基)乙基氮烷二基)二乙酸(环己烷-DTPA)、2,2'-(2-(((1R,2R)-2-(双(羧甲基)氨基)环己基)-(羧甲基)氨基)乙基氮烷二基)二乙酸、2,2'-(2-(((1S,2R)-2-(双(羧甲基)氨基)环己基)-(羧甲基)氨基)乙基氮烷二基)二乙酸、2,2'-(2-(((1R,2S)-2-(双(羧甲基)氨基)环己基)-(羧甲基)氨基)乙基氮烷二基)二乙酸、2,2',2”,2”'-(2,2'-(1S,2S)-环己烷-1,2-二基双((羧甲基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基)四乙酸、2,2',2”,2”'-(2,2'-(1S,2R)-环己烷-1,2-二基双((羧甲基)氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氮烷三基)四乙酸、(1R)-1-苄基-二亚乙基三胺五乙酸、(1S)-1-苄基-二亚乙基三胺五乙酸、(2R)-2-苄基-二亚乙基三胺五乙酸、(2S)-2-苄基-二亚乙基三胺五乙酸、(2R)-2-苄基-(3R)-3-甲基-DTPA、(2R)-2-苄基-(3S)-3-甲基-DTPA、(2S)-2-苄基-(3S)-3-甲基-DTPA、(2S)-2-苄基-(3R)-3-甲基-DTPA、(2R)-2-苄基-(4R)-4-甲基-DTPA、(2R)-2-苄基-(4S)-4-甲基-DTPA、(2S)-2-苄基-(4S)-4-甲基-DTPA、(2S)-2-苄基-(4R)-4-甲基-DTPA、(1R)-1-苄基-(3R)-3-甲基-DTPA、(1R)-1-苄基-(3S)-3-甲基-DTPA、(1S)-1-苄基-(3S)-3-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：金·奥查德，克劳斯·博斯勒特，
申请(专利权)人：塞拉法尔目有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH