化疗栓塞用乳液组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：纳米粒子，其包含药物和可生物降解的聚合物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。本发明专利技术允许以稳定的乳液形式给药水溶性药物和水不溶性药物，并且允许缓慢释放药物，从而促进化疗栓塞的效果。

Emulsion composition for chemoembolization and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化疗栓塞用乳液组合物及其制备方法
本专利技术涉及一种乳液组合物，其包括含有抗癌剂和生物相容性聚合物的聚合物纳米粒子，以及能够用于化疗栓塞的水溶性造影剂和水不溶性造影剂。
技术介绍
TACE(经动脉化疗栓塞)是一种通过将抗癌剂注入导致癌组织的动脉并使用栓塞材料来阻断对癌组织的营养供应以治疗癌症的方法。代表性经动脉化疗栓塞作为肝动脉栓塞使对肝癌的局部抗癌作用最大化，并且在许多情况下，它起到姑息性治疗的作用。肝癌是一种预后不良的恶性肿瘤，其在韩国排名第二，并且在世界排名第三。对于70％或更多的肝癌患者，根治性手术是不可能的，即使进行根治性手术，5年内其他部位复发的概率也是50％或更多。在晚期肝癌中响应全身化疗的可能性非常低(在10％以内)，并且，已经开发出各种图像引导疗法作为非手术治疗的替代。由于图像引导疗法应用于肝癌，有两个是代表性的：一个是经动脉化疗栓塞(TACE)，其为一种通过肝动脉局部注射抗癌剂并使栓塞与肝动脉并行的疗法，而另一个是射频消融(RFA)。由于95％或更多的供给肝癌组织的血流转移到肝动脉，但75％或更多的供给周围健康组织的血流转移到肝门静脉并且只有25％转移到肝动脉，TACE是一种不会对正常组织造成伤害的安全有效的治疗方法。TACE需要安全的给药材料，因为它每年重复进行3～4次。通常用于常规动脉化疗栓塞的药物是阿霉素(doxorubicin)、顺铂、表阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素C等。这些水溶性抗癌剂不能直接溶解在水不溶性造影剂中，因此它制备成水包油或油包水乳液的形式，其中在将它溶解在如Pamiray的水溶性造影剂中之后它均匀地分布在碘油(Lipiodol，碘化油)如的水不溶性造影剂中。该乳液通过就在给药患者之前制备它来使用，因为在一定时间内发生相分离。通过进行化疗栓塞并另外施用明胶海绵粒子、聚乙烯醇粒子等，促进了癌组织的缺血性坏死并且防止了药物的损失。然而，在给药的乳液中，在给药后的短时间内发生相分离，因此同时吸收抗癌剂，抗肿瘤作用不持久，并且可能引起全身暴露引起的副作用。TACE中给药的大多数细胞毒性抗癌剂在肝脏中代谢，因此可以表现出肝毒性。因此，患者表现出后栓塞综合征，日常生活困难，住院2～3天是不可避免的，因此医疗费用高。近年来，选择性地使用化疗栓塞用粒子(药物洗脱珠，DEB)是一种通过制备成非吸收性聚乙烯醇等并通过离子交换法将药物吸附到化疗栓塞粒子上进行给药的产品，并且其粒径在40～900μm范围内。优点在于：与乳液的液滴相比，粒子范围是均匀的并具有再现性，并且随着药物缓慢释放，药物的系统性暴露很少。然而，由于药物在给药后未完全释放，在给药后第28天仅释放少于50％，并且在90天后释放约90％，因此药物以高浓度相比较慢地积聚在癌症组织中。另外，由于吸收药物需要1～2小时或更长的时间并且在药物完全释放后粒子残留在体内，可能引起正常组织的坏死，并且TACE重复过程可能很难。而且，由于与常规TACE方法相比药物成本高，患者的费用负担很大。如上所述，用于常规TACE和DEB的药物限于水溶性抗癌剂，并且尚没有使用如紫杉醇的水不溶性抗癌剂。紫杉醇是一种细胞毒性抗癌剂，已证明了其对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等各种癌症具有强抗肿瘤作用，但它是不溶性的，因此不能以乳液的形式给药。在通过将抗癌剂溶解在碘油中进行给药的情况下，碘油穿透癌组织以及正常组织，并且它容易积聚在除肝脏中，特别是积聚在肺之外的组织中，因此可以显示出毒性。由于与包含水溶性造影剂的油包水乳液相比粘度低，因此癌组织保留时间短。作为商业上可获得的紫杉醇注射剂，存在百时美施贵宝公司开发的TaxolCremophorEL用作增溶剂，并且在给药前以微乳液的形式进行给药。然而，由于引起了诸如由增溶剂引起的过敏反应等毒性，因此不适合于TACE。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术的一个目的是提供一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：聚合物纳米粒子，其包含水溶性抗癌剂、水不溶性抗癌剂或它们的组合，和包含亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的两亲性嵌段共聚物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。本专利技术的另一个目的是提供一种化疗栓塞用乳液组合物的制备方法，以及一种用于预防或治疗癌症的医药组合物，其包含化疗栓塞用乳液组合物。[技术方案]因此，为了实现上述目的，本专利技术开发了一种组合物，其通过制备一种乳液组合物可以稳定地给药水不溶性抗癌剂以及水性抗癌溶液并且控制药物的释放速率，该乳液组合物通过以下方式形成：制备包含作为活性成分的抗癌剂和两亲性嵌段共聚物的聚合物纳米粒子，并将它们溶解在水溶性造影剂中，然后再次将它们分散在水不溶性造影剂中。在下文中，将对本专利技术进行更详细的描述。本专利技术的一个实施方式提供一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：聚合物纳米粒子，其包含水溶性抗癌剂、水不溶性抗癌剂或它们的组合作为活性成分，和包含亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的两亲性嵌段共聚物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。用作活性成分的抗癌剂包括可以没有限制地化疗栓塞用抗癌剂，例如，水溶性抗癌剂可以是选自由阿霉素、伊达比星、表阿霉素、丝裂霉素C和伊立替康所组成的组中的一种或多种，并且水不溶性抗癌剂可以是选自由紫杉醇和多烯紫杉醇所组成的组中的一种或多种。迄今为止，水不溶性抗癌剂，特别是紫杉醇尚未用于化疗栓塞，但本专利技术的乳液组合物将紫杉醇应用于将它以化疗栓塞的乳液组合物的形式给药。基于100重量％的聚合物纳米粒子，抗癌剂的含量可以为0.01～30重量％，优选为1～20重量％，更优选为5～10重量％。另外，基于总乳液组合物，本专利技术组合物中包含的抗癌剂的浓度可以以1～40mg/ml，优选为1～10mg/ml。本专利技术组合物中包含的两亲性聚合物是包含亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的聚合物。两亲性聚合物中包含的亲水性(A)嵌段可以是选自由聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及其衍生物所组成的组中的一种或多种。例如，亲水性(A)嵌段可以是选自由单甲氧基聚乙二醇、单乙酰氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙烯与丙二醇的共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮所组成的组中的一种或多种。另外，两亲性聚合物中包含的疏水性(B)嵌段可以是选自由聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯和聚磷腈所组成的组中的一种或多种，并且例如，疏水性(B)嵌段可以是选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮、聚交酯与乙交酯的共聚物、聚交酯与聚二氧六环-2-酮的共聚物、聚交酯与聚己内酯的共聚物和聚乙交酯与聚己内酯的共聚物所组成的组中的一种或多种，或者其盐。可以使用数均分子量为500～50,000Da，优选为1,000～5,000Da的亲水性嵌段(A)或疏水性(B)嵌段。基于100重量％的聚合物纳米粒子，本专利技术的组合物中包含的两亲性嵌段共聚物可以为1～30重量％，优选为1～20重量％。另外，两亲性嵌段共聚物中包含的亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的重量比可以为2:8至8:2，优选为6:4至4:6。例如，作为本专利技术的两亲性嵌段共聚物，可以使用mPEG-聚(D,L-丙交酯)。本专利技术组合物中包含的聚合物纳米粒子可以包括芯中的药物，并且可以是两亲性嵌段共聚物形成膜以形成胶束的药物。在聚合物纳米粒子的内部，当包含两亲性嵌段共聚物或水不溶性抗癌剂的疏水基团时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：聚合物纳米粒子，其包含水溶性抗癌剂、水不溶性抗癌剂或它们的组合作为活性成分，和包含亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的两亲性嵌段共聚物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 KR 10-2016-01543211.一种化疗栓塞用乳液组合物，包含：聚合物纳米粒子，其包含水溶性抗癌剂、水不溶性抗癌剂或它们的组合作为活性成分，和包含亲水性(A)嵌段和疏水性(B)嵌段的两亲性嵌段共聚物；水溶性造影剂；和水不溶性造影剂。2.根据权利要求1所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述水溶性抗癌剂是选自由阿霉素、伊达比星、表阿霉素、丝裂霉素C和伊立替康所组成的组中的一种或多种，或者所述水不溶性抗癌剂是选自由紫杉醇和多烯紫杉醇所组成的组中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述亲水性(A)嵌段是选自由聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及它们的衍生物所组成的组中的一种或多种，并且所述疏水性(B)嵌段是选自由聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯和聚磷腈所组成的组中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述亲水性(A)嵌段是选自由单甲氧基聚乙二醇、单乙酰氧基聚乙二醇、聚乙二醇、聚乙烯与丙二醇的共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮所组成的组中的一种或多种，并且所述疏水性(B)嵌段是选自聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧六环-2-酮、聚交酯与乙交酯的共聚物、聚交酯与聚二氧六环-2-酮的共聚物、聚交酯与聚己内酯的共聚物和聚乙交酯与聚己内酯的共聚物所组成的组中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述亲水性(A)嵌段或所述疏水性(B)嵌段的数均分子量为500～50,000Da。6.根据权利要求1所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述亲水性(A)嵌段与所述疏水性(B)嵌段的重量比为2:8至8:2。7.根据权利要求1所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述聚合物纳米粒子还包括含有羧酸的端基的聚乳酸衍生物。8.根据权利要求7所述的化疗栓塞用乳液组合物，其中，所述含有羧酸的端基的聚乳酸衍生物是选自由式1～式6的化合物所组成的组中的一种或多种：[式1]RO-CHZ-[A]n-[B]m-COOM在所述式1中，A是-COO-CHZ-；并且B是-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-或-COO-CH2CH2OCH2；并且R是氢原子、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；并且Z和Y独立地为氢原子、甲基或苯基；并且M是Na、K或Li；并且n是1～30的整数；并且m是0～20的整数；[式2]RO-CHZ-[COO-CHX]p-[COO-CHY’]q-COO-CHZ-COOM在所述式2中，X是甲基；并且Y′是氢原子或苯基；并且p是0～25的整数，并且q是0～25的整数，条件是p和q的总和是5～25的整数；并且R是氢原子、乙酰基、苯甲酰基、癸酰基、棕榈酰基、甲基或乙基；并且M是Na、K或Li；并且Z是氢原子、甲基或苯基；[式3]RO-PAD-COO-W-M’在所述式3中，W-M′是并且PAD选自由D，L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D，L-乳酸与乙醇酸的共聚物、D...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹惠靖，张惠镇，
申请(专利权)人：株式会社三养生物制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR