皮下HER2抗体配制剂制造技术

提供了用于皮下施用的固定剂量HER2抗体配制剂连同它们在治疗癌症中的用途。该配制剂包括帕妥珠单抗的固定剂量皮下配制剂和帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的皮下共配制剂，和它们在治疗癌症中的用途。

Preparation of subcutaneous HER2 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮下HER2抗体配制剂对相关申请的交叉援引此申请要求2017年1月17日提交的临时申请No.62/447,359在35USC§119(e)下的优先权，据此通过援引完整收录其完整公开内容。序列表本申请含有序列表，已经以ASCII格式电子提交且据此通过援引完整收录。于2018年1月12日创建的所述ASCII拷贝命名为P34027-WO_SL。txt且大小为32,675个字节。专利
本专利技术关注用于皮下施用的固定剂量HER2抗体配制剂和它们在治疗癌症中的用途。特别地，本专利技术关注固定剂量帕妥珠单抗配制剂，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的皮下配制剂，和它们在治疗癌症中的用途。专利技术背景HER2抗体HER受体酪氨酸激酶家族的成员是细胞生长，分化和存活的重要介导物。该受体家族包括四种独特的成员，包括表皮生长因子受体(EGFR，ErbB1，或HER1)，HER2(ErbB2或p185neu)，HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4或tyro2)。该受体家族的成员已牵连于多种类型的人恶性肿瘤。鼠抗HER2抗体4D5的重组人源化型式(huMAb4D5-8，rhuMAbHER2，曲妥珠单抗或美国专利No.5,821,337)在患有过表达HER2的转移性乳腺癌，已接受过大量在前抗癌疗法的患者中是有临床活性的(Baselga等,J.Clin.Oncol.14:737-744(1996))。曲妥珠单抗在1998年9月25日从食品药品管理局得到上市许可，用于治疗其肿瘤过表达HER2蛋白的转移性乳腺癌患者。目前，批准曲妥珠单抗在转移性背景中用作单一药剂或与化疗或激素治疗组合，和作为单一药剂或与化疗组合作为辅助治疗用于患有早期HER2阳性乳腺癌的患者。基于曲妥珠单抗的疗法现在是用于患有HER2阳性早期乳腺癌，不具有其使用禁忌证的患者的推荐治疗(处方信息；NCCN指南，版本2.2011)。曲妥珠单抗加多西他赛(或帕利他赛)是一线转移性乳腺癌(MBC)治疗背景中的经注册的标准医护(Slamon等,NEnglJMed.2001；344(11):783-792；Marty等,JClinOncol.2005；23(19):4265-4274)。基于HER2表达为疗法选择用HER2抗体曲妥珠单抗治疗的患者。参见例如，WO99/31140(Paton等)，US2003/0170234A1(Hellmann,S.)和US2003/0147884(Paton等)；以及WO01/89566,US2002/0064785和US2003/0134344(Mass等)。亦参见美国专利No.6,573,043，美国专利No.6,905,830和US2003/0152987，Cohen等，其涉及用于检测HER2过表达和扩增的免疫组织化学(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。如此，对转移性乳腺癌的最佳管理现在不仅考虑患者的一般状况，医学史，和受体状态，而且还考虑HER2状态。帕妥珠单抗(亦称为重组人源化单克隆抗体2C4(rhuMAb2C4)；Genentech,Inc,SouthSanFrancisco)代表称为HER二聚化抑制剂(HDI)的一类新药剂中的第一种，且发挥抑制HER2与其他HER受体(如EGFR/HER1，HER2，HER3和HER4)形成活性异二聚体或同二聚体的能力的功能。参见例如，Harari和Yarden,Oncogene19:6102-14(2000)；Yarden和Sliwkowski,NatRevMolCellBiol2:127-37(2001)；Sliwkowski,NatStructBiol10:158-9(2003)；Cho等,Nature421:756-60(2003)；和Malik等,ProAmSocCancerRes44:176-7(2003)。已显示帕妥珠单抗对肿瘤细胞中HER2-HER3异二聚体形成的阻断抑制关键的细胞信号传导，其导致降低的肿瘤增殖和存活(Agus等,CancerCell2:127-37(2002))。帕妥珠单抗已在临床中进行作为单一药剂的试验，即患有晚期癌症的患者的Ia期试验和患有卵巢癌和乳腺癌以及肺癌和前列腺癌的患者中的II期试验。在I期研究中，将患有不能治愈的，局部晚期的，复发或转移性实体瘤，已在标准疗法期间或之后进展的患者用每3周静脉内给药的帕妥珠单抗治疗。帕妥珠单抗一般耐受较好。20位可评估应答的患者中有3位实现肿瘤消退。确认了2位患者的部分响应。在21位患者中有6位中观察到持续超过2.5个月的稳定疾病(Agus等,ProAmSocClinOncol22:192(2003))。在2.0-15mg/kg的剂量，帕妥珠单抗的药动学为线性，且均值清除范围为2.69至3.74mL/d/kg，均值终末消除半衰期范围为15.3至27.6天。未检测到针对帕妥珠单抗的抗体(Allison等,ProAmSocClinOncol22:197(2003))。US2006/0034842描述了用抗ErbB2抗体组合来治疗表达ErbB的癌症的方法。US2008/0102069描述了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在治疗HER2阳性转移性癌症如乳腺癌中的用途。Baselga等,JClinOncol,2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI,Col.25,No.18S(June20Supplement),2007:1004报告了对患有经预治疗的HER2阳性乳腺癌，在用曲妥珠单抗治疗期间已进展的患者的治疗，其使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合。Portera等,JClinOncol,2007ASCOAnnualMeetingProceedingsPartI.Vol.25,No.18S(June20Supplement),2007:1028评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组合疗法在已在基于曲妥珠单抗的疗法上疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者中的功效和安全性。作者得出结论，需要对该组合治疗的功效的进一步评估来定义该治疗方案的总体风险和益处。帕妥珠单抗已在II期研究中与曲妥珠单抗组合在患有HER2阳性转移性乳腺癌，先前针对转移性疾病接受过曲妥珠单抗的患者中进行评估。一项由国家癌症研究院(NCI)进行的研究招募了11位患有先前治疗过的HER2阳性转移性乳腺癌的患者。11位患者中有2位展现出部分响应(PR)(Baselga等,JClinOncol2007ASCOAnnualMeetingProceedings；25:18S(June20Supplement):1004。在患有早期HER2阳性乳腺癌的女性中评估帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加化疗(多西他赛)的新组合方案效果的II期新辅助研究的结果(2010年12月8-12日在CTRC-AACR圣安东尼奥乳腺癌学术会议(SABCS)上呈现)显示，在手术前的新辅助背景中给予两种HER2抗体加多西他赛将乳腺中完全肿瘤消失的比率(病理学完全响应率，pCR，45.8个百分数)相比于曲妥珠单抗加多西他赛(pCR，29.0个百分数)显著改进了超过一半，p＝0.014。帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(CLEOPATRA)II期临床研究的临床评估评价作为具有局部复发，不可切除，或转移性HER2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQ ID No.7和8的可变轻链和可变重链氨基酸序列的HER2抗体的单剂管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.17 US 62/447,3591.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQIDNo.7和8的可变轻链和可变重链氨基酸序列的HER2抗体的单剂管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg。2.权利要求1的制品，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。3.包含两个单剂管形瓶的权利要求2的制品，其中第一管形瓶装有单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗。4.包含两个单剂管形瓶的权利要求2的制品，其中第一管形瓶装有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。5.包含两个单剂管形瓶的权利要求2的制品，其中第一管形瓶装有单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗且第二管形瓶装有单个固定剂量的600mg曲妥珠单抗。6.权利要求1-5任一项的制品，其中所述单剂管形瓶中至少一个在用于皮下施用的液体配制剂中含有所述固定剂量。7.权利要求6的制品，其中所述单剂管形瓶中每一个在用于皮下施用的液体配制剂中装有所述固定剂量。8.权利要求6或权利要求7的制品，其中所述液体配制剂进一步包含酶透明质酸酶。9.权利要求8的制品，其中该酶透明质酸酶是重组人透明质酸酶(rHuPH20)。10.权利要求9的制品，其中该rHuPH20是以足以导致在皮下施用期间相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗或曲妥珠单抗的分散升高的量存在的。11.权利要求10的制品，其中该rHuPH20是以介于约150U/ml和16,000U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。12.权利要求11的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约16,000U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。13.权利要求12的制品，其中该rHuPH20是以介于约1,000U/ml和约2,000U/ml之间的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。14.权利要求13的制品，其中该rHuPH20是以约2,000U/ml的浓度在该含有曲妥珠单抗的液体配制剂中存在的。15.权利要求10至14任一项的制品，其中该rHuPH20是以至少约600U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。16.权利要求15的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约2,000U/ml之间的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。17.权利要求16的制品，其中该rHuPH20是以约600U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。18.权利要求16的制品，其中该rHuPH20是以约667U/ml的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。19.权利要求16的制品，其中该rHuPH20是以约1,000U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。20.权利要求16的制品，其中该rHuPH20是以约2,000U/mL的浓度在该含有帕妥珠单抗的液体配制剂中存在的。21.权利要求2的制品，其中所述单剂管形瓶进一步装有单个固定剂量的曲妥珠单抗。22.权利要求21的制品，其中该单个固定剂量的帕妥珠单抗和该单个固定剂量的曲妥珠单抗是在单一用于皮下施用的液体配制剂中含有的。23.权利要求22的制品，其中所述液体配制剂含有单个固定剂量的约600mg帕妥珠单抗和单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。24.权利要求22的制品，其中所述液体配制剂含有单个固定剂量的约1200mg帕妥珠单抗和单个固定剂量的约600mg曲妥珠单抗。25.权利要求22-24任一项的制品，其中所述液体配制剂进一步包含酶透明质酸酶。26.权利要求25的制品，其中所述酶透明质酸酶是重组人透明质酸酶(rHuPH20)。27.权利要求26的制品，其中该rHuPH20是以足以导致在皮下施用期间相同液体配制剂中含有的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的分散升高的量在所述液体配制剂中存在的。28.权利要求27的制品，其中该rHuPH20是以至少约600U/mL的浓度在所述液体配制剂中存在的。29.权利要求28的制品，其中该rHuPH20是以介于约600U/ml和约2,000U/ml之间的浓度在所述液体配制剂中存在的。30.权利要求29的制品，其中该rHuPH20是以约1,000U/mL的浓度在所述液体配制剂中存在的。31.权利要求1至3任一项的制品，其进一步包含指示使用者将该固定剂量皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。32.权利要求4至20任一项的制品，其进一步包含指示使用者将该固定剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。33.权利要求32的制品，其中该包装插页进一步指示使用者作为两次分开的皮下注射皮下共施用该固定剂量的帕妥珠单抗和该固定剂量的曲妥珠单抗。34.权利要求32的制品，其中该包装插页进一步指示使用者作为单次皮下注射施用与该固定剂量的曲妥珠单抗共混合的该固定剂量的帕妥珠单抗。35.权利要求21至31任一项的制品，其进一步包含印有将该固定剂量的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的用法说明书的包装插页。36.权利要求31-35任一项的制品，其中该HER2阳性癌症选自由乳腺癌，腹膜癌，输卵管癌，肺癌，结肠直肠癌，胆道癌和膀胱癌组成的组。37.权利要求36的制品，其中该HER2阳性癌症是早期乳腺癌(EBC)或转移性乳腺癌(MBC)。38.一种制品，其包含装有单个固定剂量的包含分别地SEQIDNo.7和8中的可变轻和可变重氨基酸序列的HER2抗体的10-mL或20-mL管形瓶，其中该固定剂量是约600mg或约1200mg该HER2抗体，和指示使用者将该固定剂量皮下施用于具有HER2阳性癌症的患者的包装插页。39.权利要求38的制品，其中该HER2抗体是帕妥珠单抗。40.权利要求39的制品，其中该固定剂量的帕妥珠单抗是在用于皮下施用的液体配制剂中含有的。41.权利要求40的制品，其中所述液体配制剂以约100-150mg/mL的浓度包含该帕妥珠单抗。42.权利要求41的制品，其中所述液体配制剂以约120mg/mL的浓度包含该帕妥珠单抗。43.权利要求40-42任一项的制品，其中所述液体配制剂进一步以足以导致在皮下施用期间该帕妥珠单抗的分散升高的量包含重组人透明质酸酶(rHuPH20)。44.权利要求43的制品，其中该液...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·恩王，W·克里斯奇布朗，T·卡恩，J·林，S·阿拉瓦特姆，A·加雷，S·希森，T·巴多维纳奇克伦涅维奇，C·沃思，
申请(专利权)人：基因泰克公司，豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US