用于治疗或预防干扰素-γ相关适应症的方法、组合物和给药方案技术

本公开总体上涉及用于治疗、预防和/或延迟与IFNγ水平升高相关的症状的发作或发展，或者减轻与IFNγ水平升高相关的症状的方法、组合物和给药方案。

Methods, compositions and dosage regimens for the treatment or prevention of interferon-gamma related indications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防干扰素-γ相关适应症的方法、组合物和给药方案相关申请本申请要求2016年10月24日提交的美国临时申请第62/411783号的益处和优先权，其内容通过参考以其全部结合到本文中。专利
本公开总体上涉及用于治疗、预防和/或延迟与干扰素γ(IFNγ，IFN-gamma)的水平升高相关的症状比如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、出血热、CAR-T细胞疗法、移植失败、移植排斥、移植物抗宿主病(GvHD)和/或与移植排斥相关的炎症性疾病的发作或发展，或者减轻所述症状的方法和组合物。本公开还涉及用于延长移植的生物材料的存活的方法和组合物。专利技术背景人干扰素γ(IFNγ，IFN-gamma)为由活化的T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生的淋巴因子。其表现出抗增殖和免疫调节活性，并与免疫系统的大多数原代细胞上的异源二聚体受体IFNγ-R结合，且触发导致炎症的一连串事件。已知IFNγ的免疫调节活性在许多临床病症中具有有益作用。然而，存在许多其中已知IFNγ活性具有有害作用的临床环境。例如，自身免疫疾病与来自自身免疫患者的血液和患病组织中的高水平IFNγ相关。IFNγ活性也与这种疾病状态比如恶病质和脓毒性休克有关。IFNγ与许多障碍有关，并且正在开发抗IFNγ药物作为治疗剂。专利技术概述在不同方面，本专利技术提供多可变剂量治疗方案，用于治疗与IFN-γ水平升高相关的疾病、障碍或病症。在一个方面，本专利技术提供一种通过静脉内给予受试者第一剂量和第二剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体用于治疗人类原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的方法。受试者为成人受试者或儿科受试者。第一剂量为1.0或3.0mg/kg受试者的体重和第二剂量为3.0、6.0或10.0mg/kg受试者的体重。任选地，给予第三剂量1.0mg/kg受试者的体重。另一方面，本专利技术提供一种通过静脉内给予受试者第一剂量和第二剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体用于治疗人类儿科受试者的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的方法。第一剂量为6.0mg/kg受试者的体重和第二剂量为3.0mg/kg受试者的体重。任选地，给予第三剂量6.0mg/kg受试者的体重。在另一方面，本专利技术提供一种通过静脉内给予受试者第一剂量和第二剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体用于治疗人类成人受试者的继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的方法。第一剂量为3.0mg/kg或6.0mg/kg受试者的体重和第二剂量为不超过10mg/kg受试者的体重。例如，第二剂量为1.0、3.0、6.0或10.0mg/kg。任选地，给予小于10.0mg/kg受试者的体重的第三剂量。例如第三剂量为1.0、3.0或6.0mg/kg受试者的体重。在仍然另一方面，本专利技术提供一种通过静脉内给予受试者第一剂量和第二剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体用于治疗人类受试者的病症的方法。受试者为成人受试者或儿科受试者。病症为移植排斥比如实体器官移植障碍或骨髓急性移植排斥。病症为移植物抗宿主病、副肿瘤性小脑变性、出血热、结节病或成人斯蒂尔病。或者，在接受CART细胞疗法之后将该方法给予受试者。第一剂量在1.0-10mg/kg受试者的体重之间和第二剂量在1.0-10mg/kg受试者的体重之间。例如，第二剂量为1.0、3.0、6.0或10.0mg/kg。优选地，第二剂量高于或低于第一剂量。任选地，给予在1.0-10mg/kg受试者的体重之间的第三剂量。例如，第一、第二或第三剂量为1.0、3.0、6.0或10.0mg/kg受试者的体重。结合干扰素γ(IFNγ)的抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。例如抗体包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的重链可变氨基酸序列和SEQIDNO:48的氨基酸序列的轻链可变氨基酸序列。在1小时、6小时或12小时内给予抗体的剂量。第一剂量之后每3天给予第二剂量，持续第一治疗期。另外，在第一治疗期结束之后给予第二剂量，持续第二治疗期。第二治疗期为例如每周两次。抗体剂量作为单次注射给予。抗体作为单一疗法或联合疗法给予。任选地，本专利技术的方法进一步包括在给予抗体之前立即给予地塞米松。地塞米松以至少10mg/m2或至少5mg/m2的剂量给予。受试者先前未接受过对HLH的治疗。在不同方面，方法进一步包括给予受试者至少第二种药物。第二种药物为治疗剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂。本专利技术还包括可注射的药用制剂，其每mL包含：5mg或25mg的全人抗干扰素γ(IFNγ)单克隆抗体、1.55mgL-组氨酸、3.14mgL-组氨酸单盐酸盐一水合物、7.31mg氯化钠(NaCl)和0.05mg聚山梨酯80，其中pH在5.8-6.2之间。在另一方面，本专利技术提供一种单位剂量小瓶，其含有20ml适合于注射的全人抗干扰素γ(IFNγ)单克隆抗体溶液，其中抗体的浓度为5mg/ml或25mg/ml，并且溶液的pH在5.8-6.2之间。将抗体溶解于溶液中，使得溶液澄清、无色和没有沉淀。另一方面，本专利技术提供一种单位剂量小瓶，其含有10ml或20ml适合于注射的全人抗干扰素γ(IFNγ)单克隆抗体溶液，其中抗体的浓度为25mg/ml，并且溶液的pH在5.8-6.2之间。将抗体溶解于溶液中，使得溶液澄清、无色和没有沉淀。在仍然另一方面，本专利技术提供一种单位剂量小瓶，其含有2ml或10ml适合于注射的全人抗干扰素γ(IFNγ)单克隆抗体溶液，其中抗体的浓度为5mg/ml，并且溶液的pH在5.8-6.2之间。将抗体溶解于溶液中，使得溶液澄清、无色和没有沉淀。结合干扰素γ(IFNγ)的抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。例如抗体包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的重链可变氨基酸序列和SEQIDNO:48的氨基酸序列的轻链可变氨基酸序列。任何以上方面或实施方案可与任何其他方面或实施方案组合。除非另外定义，否则本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在有需要的人类受试者中治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的多可变剂量方法，其包括静脉内给予受试者：a) 在12小时内给予所述受试者的1.0或3.0 mg/kg受试者的体重的第一剂量的结合干扰素γ (IFNγ)的抗体；和b) 在12小时内的3.0、6.0或10.0 mg/kg受试者的体重的第二剂量的所述抗体，其中所述抗体包含：含有SYAMS (SEQ ID NO: 1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1 (VH CDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2 (VH CDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP (SEQ ID NO: 3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3 (VH CDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ (SEQ ID NO: 4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1 (VL CDR1)、含有EDNQRPS (SEQ ID NO: 5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2 (VL CDR2)和含有QSYDGSNRWM (SEQ ID NO: 6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3 (VL CDR3)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.24 US 62/4117831.一种用于在有需要的人类受试者中治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的多可变剂量方法，其包括静脉内给予受试者：a)在12小时内给予所述受试者的1.0或3.0mg/kg受试者的体重的第一剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体；和b)在12小时内的3.0、6.0或10.0mg/kg受试者的体重的第二剂量的所述抗体，其中所述抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。2.权利要求1的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的重链可变氨基酸序列和SEQIDNO:48的氨基酸序列的轻链可变氨基酸序列。3.权利要求1的方法，其中所述剂量的抗体在6小时内给予。4.权利要求3的方法，其中所述剂量的抗体在1小时内给予。5.权利要求1的方法，其中在第一剂量之后每3天给予第二剂量，持续第一治疗期。6.权利要求5的方法，其中在第一剂量之后在完成第一治疗期1、2、3、4、5、6、7、8周之后，给予第二剂量，持续第二治疗期。7.权利要求6的方法，其中所述第二治疗期为每周两次。8.权利要求1的方法，所述方法进一步包括给予在12小时内给予受试者的1.0mg/kg受试者的体重的第三剂量的所述抗体。9.权利要求1的方法，其中所述抗体剂量作为单次注射给予。10.权利要求1的方法，其中所述抗体作为单一疗法或联合疗法给予。11.权利要求1的方法，其中所述受试者为成人受试者或儿科受试者。12.一种用于在有需要的人类儿科受试者中治疗继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的多可变剂量方法，其包括静脉内给予受试者：a)在12小时内给予所述受试者的6.0mg/kg受试者的体重的第一剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体；和b)在12小时内的3.0mg/kg受试者的体重的第二剂量的所述抗体，其中所述抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。13.权利要求12的方法，其中所述剂量的抗体在6小时内给予。14.权利要求13的方法，其中所述剂量的抗体在1小时内给予。15.权利要求12的方法，其中在第一剂量之后每3天给予第二剂量，持续第一治疗期。16.权利要求15的方法，其中在完成第一治疗期之后给予第二剂量，持续第二治疗期。17.权利要求16的方法，其中所述第二治疗期为每周两次。18.权利要求12的方法，所述方法进一步包括在所述第二剂量之后给予在12小时内给予的6.0mg/kg受试者的体重的另外剂量的所述抗体。19.权利要求12的方法，其中所述抗体剂量作为单次注射给予。20.权利要求12的方法，其中所述抗体作为单一疗法或联合疗法给予。21.一种用于在有需要的人类成人受试者中治疗继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)的多可变剂量方法，其包括静脉内给予受试者：a)在12小时内给予所述受试者的3mg/kg或6.0mg/kg受试者的体重的第一剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体；和b)在12小时内的不超过10.0mg/kg受试者的体重的第二剂量的所述抗体，其中所述抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。22.权利要求21的方法，其中所述剂量的抗体在6小时内给予。23.权利要求22的方法，其中所述剂量的抗体在1小时内给予。24.权利要求22的方法，其中在第一剂量之后每3天给予第二剂量，持续第一治疗期。25.权利要求24的方法，其中在完成第一治疗期之后给予第二剂量，持续第二治疗期。26.权利要求25的方法，其中所述第二治疗期为每周两次。27.权利要求21的方法，所述方法进一步包括在第二剂量之后给予在12小时内给予的1.0、3.0或6.0mg/kg受试者的体重的另外剂量的所述抗体。28.权利要求21的方法，其中所述抗体剂量作为单次注射给予。29.权利要求21的方法，其中所述抗体作为单一疗法或联合疗法给予。30.一种用于在有需要的人类受试者中治疗病症的多可变剂量方法，其包括静脉内给予受试者：a)在12小时内给予所述受试者的第一剂量的结合干扰素γ(IFNγ)的抗体；和b)在12小时内的受试者的体重的第二剂量的所述抗体，其中所述抗体包含：含有SYAMS(SEQIDNO:1)的氨基酸序列的可变重链互补决定区1(VHCDR1)、含有AISGSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:2)的氨基酸序列的可变重链互补决定区2(VHCDR2)和含有DGSSGWYVPHWFDP(SEQIDNO:3)的氨基酸序列的可变重链互补决定区3(VHCDR3)；含有TRSSGSIASNYVQ(SEQIDNO:4)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区1(VLCDR1)、含有EDNQRPS(SEQIDNO:5)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区2(VLCDR2)和含有QSYDGSNRWM(SEQIDNO:6)的氨基酸序列的可变轻链互补决定区3(VLCDR3)。31.权利要求30的方法，其中所述抗体包含SEQIDNO:47的氨基酸序列的重链可变氨基酸序列和SEQIDNO:48的氨基酸序列的轻链可变氨基酸序列。32.权利要求30的方法，其中所述剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：C德敏，W费尔林，F德贝内德蒂，
申请(专利权)人：诺夫免疫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH