吲唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种吲唑类化合物及制备方法和应用。本发明专利技术以吲唑作为结构母核，设计并合成了一系列全新的小分子PI3Kδ抑制剂，并对该类化合物进行了PI3Kδ激酶抑制活性测试和MV‑4‑11细胞活性测试，本发明专利技术提供的吲唑类化合物表现出更好的激酶亚型选择性，并且对肿瘤细胞株表现出了更好的体外增殖抑制活性。可在制备抗肿瘤药物以及在制备抑制PI3Kδ激酶的活性药物中的应用，为抗肿瘤药物研究提供了新的途径。本发明专利技术原料廉价易得、制备方法简单、适合大规模生产。结构通式如下：

Indazole compounds and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
吲唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种吲唑类化合物及制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
一直以来，恶性肿瘤严重威胁着人类健康，特别是B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。早期的治疗手段主要是通过传统的细胞毒药物来缓解患者的症状随着生物学家们对肿瘤形成机制的深入研究，肿瘤细胞内各种生理过程如信号通路的转导、细胞周期的调控、细胞调亡、血管生成等逐渐被人们所认识。其中PI3K/Akt信号传导通路是哺乳动物中重要的信号通路，其信号传导的异常激活被认为与肿瘤的发生和发展密切相关。在PI3K/Akt信号通路中，PI3Ks是重要的节点蛋白，它是一类脂激酶，具有丝氨酸/苏氨酸(ser/Thr)激酶活性和磷脂酰肌醇激酶的活性，其功能主要是磷酸化磷脂酰肌醇的3′羟基。PI3Ks主要通过两种方式激活，一种是通过RTKs或GPCRs激活，另一种方式是通过催化亚基p110与Ras结合促使PI3K活化。被激活的PI3Ks磷酸化PIP2形成PIP3，PIP3作为第二信使，募集和激活蛋白激酶PDK1和Akt，从而激活下游效应器，调控细胞的增殖、分化、存活和迁移。PI3Kδ作为PI3Ks家族中的重要一员，特异性存在于造血细胞和免疫细胞中，在B细胞表面受体信号转导中发挥着重要作用，调控B细胞的增殖、分化与存活。PI3Kδ被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和免疫性疾病的重要靶点。目前已有三个PI3Kδ抑制剂被FDA批准上市，分别是2014年Gliade公司上市的用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及和利妥昔单抗联用治疗慢性淋巴细胞白血病的Idelalisib、2017年Bayer公司上市的用于治疗至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者的静脉注射类药物Copanlisib以及2018年Intellikine公司上市的首个单药疗法治疗复发性、难治性慢性淋巴白血病、小淋巴细胞淋巴瘤患者及双重耐药的滤泡性淋巴瘤患者的口服药物Duvelisib。尽管上市药物对治疗B细胞恶性肿瘤有显著地治疗效果，但也具有一些严重的临床副作用和药物相互作用。因此急需开发一种新型更安全的PI3Kδ选择性抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种吲唑类化合物，结构通式(Ⅰ)如下：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1、R2、R3、R4相同或不同，选自氢、卤原子、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5选自C1-6烷基、C1-6烷基环烷基；R6选自单取代或多取代芳环或芳杂环；所述环上取代基选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、砜基、氰基、酰胺；R7选自单取代或多取代芳环或芳杂环；所述环上取代基选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、砜基、氰基、酰胺。更具体地，本专利技术通式(Ⅰ)结构的优选化合物选自：(S)-N-(1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(11)N-(1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(12)(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(13)(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)-6-氨基嘌呤(14)(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙基)-6-氨基嘌(15)(S)-N-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(16)(S)-N-(1-(5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(17)(S)-N-(1-(5-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(18)(S)-N-(1-(6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(19)(S)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(20)(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(21)(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(22)(S)-4-(3-(1-((7H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-1-吲唑基)苄腈(23)(S)-N-(1-(6-氟-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(24)(S)-N6-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-2，6-二氨基嘌呤(25)(S)-4-氨基-6-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(26)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(27)(S)-2-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)烟腈(28)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)氨基)-5-氰基嘧啶(29)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氟-1-(4-吡啶基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(30)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氟-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(31)(S)-2，4-二氨基-6-((-(6-氯-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(32)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)氨基)-5-氰基嘧啶(33)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(34)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(35)(S)-2，4-二氨基-6-((1-(1-(吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(36)及其这些化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本专利技术的另一个目的是提供上述吲唑类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：单取代或多取代的苯胺(化合物1)与水合氯醛、盐酸羟胺在硫酸钠水溶液中反应生成化合物2，化合物2经浓硫酸作用后生成化合物3，化合物3发生开环、重氮化、还原、环化形成取代吲唑-3-甲酸4，再与二甲羟胺盐酸盐缩合形成化合物5。化合物5在格式试剂作用下形成酮(化合物6)，随后6与溴代物发生Ullman偶联生成化合物7，化合物7与R-(+)-叔丁基亚磺酰胺缩合生成化合物8，化合物8在三仲丁基硼氢化锂或硼氢化钠作用下还原生成化合物9，然后在酸性条件下脱去叔丁基亚磺酰基形成化合物10，最后再与氯代物发生亲核取代反应生成目标化合物；反应式如下：R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7分别同权利要求1中所述。本专利技术的再一个目的是提供所述吲唑类化合物在制备抗肿瘤药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲唑类衍生物，其特征在于，结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种吲唑类衍生物，其特征在于，结构通式如下：及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1、R2、R3、R4相同或不同，选自氢、卤原子、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R5选自C1-6烷基、C1-6烷基环烷基；R6选自单取代或多取代芳环或芳杂环；所述环上取代基选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、砜基、氰基、酰胺；R7选自单取代或多取代芳环或芳杂环；所述环上取代基选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、砜基、氰基、酰胺。2.根据权利要求1所述的一种吲唑类衍生物，其特征在于，选自以下化合物：(S)-N-(1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤N-(1-(1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)丙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(5-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(5-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(1-(3，5-二氟苯基)-6-氟-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N-(1-(6-氟-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-4-(3-(1-((7H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-1-吲唑基)苄腈(S)-N-(1-(6-氟-1-(3-(甲磺酰基)苯基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-6-氨基嘌呤(S)-N6-(1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)-2，6-二氨基嘌呤(S)-4-氨基-6-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)乙基)氨基)-5-氰基嘧啶(S)-2，4-二氨基-6-((1-(6-氟-1-(吡啶-3-基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孙良，齐纪凤，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33