本发明专利技术为一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂及其合成方法，公开了一种通式I所示的苯基哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，并进一步公开了所述通式Ⅰ的合成路线及各步骤的合成方法。本发明专利技术苯基哌嗪类化合物为靶向UBE2F的小分子抑制剂，对人源肿瘤细胞通过阻止细胞周期G2/M进程和诱导细胞凋亡，从而有效抑制肿瘤细胞生长。因此该化合物是一类新的、通过靶向UBE2F的特异性抗肿瘤药物。
A Phenylpiperazine-based UBE2F Small Molecular Inhibitor and Its Synthesis Method
【技术实现步骤摘要】
一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂及其合成方法
本专利技术属于医药
，特别是化学药物合成及药理活性领域，具体涉及一种苯基哌嗪类靶向UBE2F的抗肿瘤小分子抑制剂及其合成方法。
技术介绍
Neddylation通路是通过激活酶E1(NAE)，耦联酶E2(UBE2M和UBE2F)和连接酶E3的级联酶促反应，将类泛素分子NEDD8共价结合到底物蛋白分子上的一种蛋白翻译后修饰方式。Cullin-RINGligases(CRLs)是泛素连接酶E3最大的超家族，其活性依赖于Cullin分子的NEDD8修饰。研究表明，CRLsE3泛素连接酶的异常调节可导致细胞的异常增殖、基因组的不稳定性和肿瘤进展，且其过表达与多种肿瘤的不良预后相关。UBE2ME2耦联酶催化调节Cullin1/2/3/4A/4B的NEDD8修饰，而UBE2FE2耦联酶特异性调控Cullin5的NEDD8修饰。CRL5E3泛素连接酶可通过K11泛素链修饰促凋亡蛋白NOXA，从而促进NOXA降解；失活CRL5E3泛素连接酶能促使NOXA积累，从而诱导肿瘤细胞发生NOXA依赖的凋亡。肿瘤细胞中，常有Neddylation通路关键分子的异常活化。靶向Neddylation通路中的关键分子，是研发新型抗肿瘤药物的新方向。目前，MLN4924(又称Pevonedistat)作为NAE抑制剂，已经进入临床Ib-II阶段，表现出显著的抗肿瘤疗效。而由于其抑制整条Neddylation通路，不可避免地表现出较大的副作用。研究表明，CRL5E3泛素连接酶活性与肺癌的发生发展密切相关。靶向UBE2F可以选择性抑制CRL5E3泛素连接酶活性，诱导肺癌细胞发生凋亡，同时尽可能地减少化合物的副作用。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，该小分子抑制剂靶向UBE2F，可以选择性抑制CRL5E3泛素连接酶活性，诱导肺癌细胞发生凋亡，同时尽可能地减少化合物的副作用。本专利技术采用如下技术方案：一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，具有通式I的结构，或具有通式I的结构的盐：其中X，Y选自羰基、磺酰基；R1选自甲基、苯基、乙烯基、2-萘基、吗啉基、吲哚基，N,N-二甲基、呋喃基、4-硝基苯基、4-甲基-苯基；R2选自呋喃基、苯基、5-N,N-二甲氨基萘基、4-甲基-苯基、乙烯基、2-萘基、甲基、2-吡啶基、2-吲哚基、N,N-二甲基、吗啉基、3-溴-苯基、4-硝基-苯基、苯乙烯基、2-吡啶-乙烯基、3-吡啶-乙烯基、4-吡啶-乙烯基、4-甲基-苯乙烯基、5-嘧啶乙烯基、5-甲基-呋喃乙烯基、4-硝基-苯乙烯基、2-萘基、3-吲哚基、2-氟-苯乙烯基、4-吡唑基-苯乙烯基、2-氯-苯乙烯基、3-氯-苯乙烯基、4-氟-3-氯-苯乙烯基、4-氟-苯乙烯基、3-三氟甲基-苯乙烯基、1,2-二甲基-3-吲哚乙烯基、5-甲基-3-吲哚乙烯基、6-溴-3-吲哚乙烯基、4-氰基-3-吲哚乙烯基、5-硝基-3-吲哚乙烯基、3-乙基吲哚、4-氮杂-3-吲哚乙烯基、5-氮杂吲哚乙烯基、6-氮杂吲哚乙烯基、7-氮杂吲哚乙烯基、6-甲氧基-3-吲哚乙烯基、7-甲氧基-3-吲哚乙烯基、1-苯基-3-吲哚乙烯基、7-氰基-3-吲哚乙烯基。上述结构通过以下方案合成：1)e的制备方法4-氟硝基苯在碱性条件下与Boc保护的哌嗪发生取代反应，反应完全以后萃取、干燥、蒸干得到化合物b，化合物b于醇性溶剂中使用Pd/C还原，抽滤、蒸干后即得到c，c在碱性的有机溶剂中与3-氯苯甲酰氯反应，萃取、干燥、蒸干后得d，将d置于强酸溶剂中，调节pH后即得到化合物e；所述中使用的碱可能为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙二胺)、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的强酸可能为盐酸、硫酸、三氟乙酸，所使用的溶剂可能为水、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇；2)h的制备方法b在强酸条件下脱去Boc保护基，碱调节pH即得f，化合物f碱性条件下，有机溶剂中与苯甲酰氯进行作用，萃取、干燥、蒸干后即得到化合物g，醇中使用Pd/C还原g，抽滤、蒸干即得到了化合物h；所述中使用的碱可能为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的强酸可能为盐酸、硫酸、三氟乙酸，所使用的溶剂可能为水、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇；3)i的制备方法制备出化合物e或h后，碱性条件下，以T3P(1-丙基环磷酸酐)为缩合剂与相对应羧酸发生缩合反应或与磺酰氯反应，后经萃取、干燥、蒸干、过层析柱得到纯净的f；所述过程中使用的碱可能为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA，所使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、四氢呋喃、二氧六环。上述通式I中，X，Y，R1，R2选自以下组合：合成方案如下：方案二的操作为将化合物f在碱性条件下与对甲基苯甲酰氯反应，经萃取、干燥、蒸干后得j，后在Pd/C条件下还原，抽滤、蒸干后即得k，纯化后得k与Meldrum’sacid进行反应，冷却、抽滤后得到l，l在碱性条件下与各种芳香醛发生Knoevenagel反应，产物经柱层析纯化后即得m；所述过程中使用的碱可能为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA、哌啶，所使用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、甲苯。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂靶向UBE2F，可以选择性抑制CRL5E3泛素连接酶活性，诱导肺癌细胞发生凋亡，同时尽可能地减少化合物的副作用。附图说明表1为：随机挑选的本专利技术包括的不同小分子对人肺鳞癌细胞H2170生长半抑制浓度。图1为：化合物47小分子抑制剂对人肺鳞癌细胞H2170，人肺腺癌细胞H358和H1650生长半抑制浓度(IC50)图2为：人肺鳞癌细胞H2170和人肺腺癌细胞H1650在不同浓度化合物47小分子抑制剂处理24小时后，应用流式细胞仪检测细胞周期分布，绘制细胞周期分布图。人肺鳞癌细胞H2170和人肺腺癌细胞H1650在不同浓度化合物47小分子抑制剂处理24小时后，Westernblot检测凋亡相关蛋白PARP,Caspase3和NOXA蛋白的变化。图3为：人肺鳞癌细胞H2170和人肺腺癌细胞H1650在20μM化合物47小分子抑制剂处理不同时间，或不同剂量的化合物47小分子抑制剂处理24小时后，Westernblot检测Cul5蛋白neddylation修饰水平及底物蛋白NOXA蛋白水平，以及其他cullin蛋白neddylation修饰水平。图4为：人肺鳞癌细胞H2170在不同浓度化合物47小分子抑制剂处理24小时后，Westernblot检测细胞内UBE2F蛋白质的变化。具体实施方式为了对本专利技术进行更好地说明，特举实施例如下：实施例11)b的合成在250mL圆底烧瓶中依次加入4-氟硝基苯(10g,70.87mmol)，Boc哌嗪(11g,59.06mmol),碳酸钾(12.24g,88.59mmol)，100mL乙腈作为溶剂，加热回流5h；冷却后进行蒸干，分3次加入150mLCH2Cl2转移，水洗三遍，合并有机相后加入无水硫酸镁干燥、蒸干即得到b(14.9g).产率本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，其特征在于，具有通式I的结构，或具有通式I的结构的盐：
【技术特征摘要】
1.一种苯基哌嗪类UBE2F小分子抑制剂，其特征在于，具有通式I的结构，或具有通式I的结构的盐：其中X，Y选自羰基、磺酰基；R1选自甲基、苯基、乙烯基、2-萘基、吗啉基、吲哚基，N,N-二甲基、呋喃基、4-硝基苯基、4-甲基-苯基；R2选自呋喃基、苯基、5-N,N-二甲氨基萘基、4-甲基-苯基、乙烯基、2-萘基、甲基、2-吡啶基、2-吲哚基、N,N-二甲基、吗啉基、3-溴-苯基、4-硝基-苯基、苯乙烯基、2-吡啶-乙烯基、3-吡啶-乙烯基、4-吡啶-乙烯基、4-甲基-苯乙烯基、5-嘧啶乙烯基、5-甲基-呋喃乙烯基、4-硝基-苯乙烯基、2-萘基、3-吲哚基、2-氟-苯乙烯基、4-吡唑基-苯乙烯基、2-氯-苯乙烯基、3-氯-苯乙烯基、4-氟-3-氯-苯乙烯基、4-氟-苯乙烯基、3-三氟甲基-苯乙烯基、1,2-二甲基-3-吲哚乙烯基、5-甲基-3-吲哚乙烯基、6-溴-3-吲哚乙烯基、4-氰基-3-吲哚乙烯基、5-硝基-3-吲哚乙烯基、3-乙基吲哚、4-氮杂-3-吲哚乙烯基、5-氮杂吲哚乙烯基、6-氮杂吲哚乙烯基、7-氮杂吲哚乙烯基、6-甲氧基-3-吲哚乙烯基、7-甲氧基-3-吲哚乙烯基、1-苯基-3-吲哚乙烯基、7-氰基-3-吲哚乙烯基。2.根据权利要求1所述的小分子抑制剂，其特征在于，X，Y，R1，R2选自以下组合：3.一种权利要求1所述的小分子抑制剂的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)e的制备方法4-氟硝基苯在碱性条件下与Boc保护的哌嗪发生取代反应，反应完全以后萃取、干燥、蒸干得到化合物b，化合物b于醇性溶剂中使用Pd/C还原，抽滤、蒸干后即得到c，c在碱性的有机溶剂中与3-氯苯甲酰氯反应，萃取、干燥、蒸干后得d，将d置于强酸溶剂中，调节pH...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙毅，刘宏民，徐甜甜，栗亚男，余斌，马启胜，侯廷军，潘培辰，熊秀芳，
申请(专利权)人：浙江大学，郑州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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