一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用技术

技术编号:21939993 阅读:179 留言:0更新日期:2019-08-24 13:46
本发明专利技术公开一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用。该本发明专利技术在结晶体系中加入水溶性聚合物添加剂,通过分子模拟得到阿司匹林的理想形貌,切割得到(011)晶面的分子排列,发现(011)晶面由裸露的羟基,羰基以及酯基中的氧原子组成,它们都容易与聚乙烯吡咯烷酮相互作用形成氢键,形成较强吸附,此外聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮‑乙酸乙烯酯共聚分子量都比较大,不会嵌入晶格成为杂质。得到的产物颗粒长径比小、流动性好、堆密度较大、产率高、杂质含量达标。重复性强,受外界因素干扰小,尤其适用于工业生产。

An Aspirin Crystal and Its Crystallization Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用
本专利技术属于医药
,具体涉及一种阿司匹林晶体及其结晶方法和应用。
技术介绍
阿司匹林(Aspirin)是一种白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋酸臭,微溶于水,易溶于乙醇,可溶于乙醚、氯仿,水溶液呈酸性。阿司匹林经近百年的临床应用,证明对缓解轻度或中度疼痛,如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好,亦用于感冒、流感等发热疾病的退热,治疗风湿痛等。近年来发现阿司匹林对血小板聚集有抑制作用,能阻止血栓形成,临床上用于预防短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。经中文文献检索发现关于阿司匹林反溶剂结晶的记载;在邱鹏,卜艳鑫,续京在(湖北农业科学,2013,52(18):4489-4491)文中提及了一种阿司匹林反溶剂的结晶方法,该方法其产品为棒状粒子,产品流动性差,堆积密度低,且产率最高为66.55%。进一步检索英文文献发现2008年ChristianLindenberg,和MartinKra··ttli在《晶体生长与设计》上的一篇文章(Cryst.GrowthDes.2008,12,1125-1136)提出了一种阿司匹林反溶剂耦合降温的结晶方法,得到了粒度分布窄的产品。但是该方法操作复杂需要大量的前期数据,且放大困难。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺点与不足,本专利技术的目的在于提供一种阿司匹林的结晶方法。利用本专利技术所述的结晶方法,得到的阿司匹林晶体为块状的,长宽比小、堆密度大、流动性好、产率高,杂质含量低。本专利技术的另一目的在于提供上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体。本专利技术的再一目的在于提供上述阿司匹林晶体的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现:一种阿司匹林的结晶方法,包括如下步骤:(1)将阿司匹林原料药加入到溶剂中得到溶液,阿司匹林原料药与溶剂的质量比为0.75~1.25:1,所述溶剂由质量分数65%~100%的乙醇和0%~35%的水组成;(2)将聚合物类添加剂加入到步骤(1)所述的溶液中,在50~80℃下搅拌,待聚合物类添加剂完全溶解后以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水,10~30分钟后加入阿司匹林晶体并停止加水,在80~200rpm搅拌速率下进行第一次养晶;(3)第一次养晶结束后,在搅拌条件下以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水;(4)加水结束后开始降温,使反应体系温度降至5~10℃,降温结束后,在80~150rpm搅拌速率下进行第二次养晶;(5)第二次养晶结束后,产物经过滤、洗涤,干燥后即得到阿司匹林晶体。优选的,步骤(1)所述溶剂中水的质量分数为25%~35%。优选的,步骤(2)所述聚合物类添加剂为聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的一种或两种。优先的,步骤(2)所述聚合物类添加剂的质量为步骤(1)所述溶剂的0.05wt%~1wt%,更有选为0.05wt%~0.5wt%。优选的,步骤(2)所述在50~80℃温度下搅拌的方式为:在50~80℃温度下以100~500rpm的速率进行搅拌,更有选的在150~350rpm的速率下搅拌。优选的,步骤(2)所述待聚合物类添加剂完全溶解后以1mL/min~6mL/min的速度加入水。优选的,步骤(2)所述阿司匹林晶体的质量为步骤(1)所述阿司匹林原料药的0.5wt%~10wt%,更优先的为1wt%~5wt%。优选的,步骤(2)所述阿司匹林晶体的纯度≥99%,购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。优选的,步骤(2)所述阿司匹林晶体预先经过研磨处理。优选的,步骤(2)所述第一次养晶的时间为0.5~1小时。优选的,步骤(3)所述加入水的质量和步骤(2)所述加入水的总质量为步骤(1)所述溶剂的80wt%~150wt%。优选的,步骤(3)所述搅拌的速率为100~500rpm。优选的,步骤(4)所述反应体系温度降至5~10℃的方式为:以0.1℃/min~0.8℃/min的降温速率将反应体系温度降至5~10℃,更优选的以0.1℃/min~0.3℃/min的降温速率将反应体系温度降至5~10℃。优选的,步骤(4)所述反应体系温度降至5~7℃。优选的,步骤(4)所述第二次养晶的时间为1.5~2.0小时。上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体。上述阿司匹林的结晶方法制备得到的阿司匹林晶体在制备阿司匹林片剂中的应用。本专利技术制备的到的阿司匹林晶体为长径比小的块状,晶体流动性好、堆密度较大,这对于制备片剂阿司匹林至关重要。本专利技术的机理为:添加剂的选择性吸附,通过分子模拟得到阿司匹林的理想形貌,切割得到(011)晶面的分子排列,发现(011)晶面由裸露的羟基,羰基以及酯基中的氧原子组成,它们都容易与聚乙烯吡咯烷酮相互作用形成氢键,形成较强吸附,此外聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚分子量都比较大,不会嵌入晶格成为杂质。本专利技术所述的结晶方法得到的阿司匹林晶体,添加剂无残留,最大单杂≤0.15%,总杂≤0.20%,休止角≤35°,松装密度≥0.64g/cm3,振实密度≥0.70g/cm3,产率≥85%。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果:(1)利用本专利技术的方法得到、流动性好、堆密度较大、产率高、杂质含量符合药典要求的阿司匹林晶体颗粒。(2)实验采用的添加剂为常用的药物辅料无毒,实验重复性强,受外界因素干扰小,尤其适用于工业生产。附图说明图1是实施例1的产物阿司匹林的光学显微镜图。图2是实施例2的产物阿司匹林的光学显微镜图。图3是实施例3的产物阿司匹林的光学显微镜图。图4是实施例4的产物阿司匹林的光学显微镜图。图5是实施例5的产物阿司匹林的光学显微镜图。图6是实施例10的产物阿司匹林的光学显微镜图。图7是实施例12的产物阿司匹林的光学显微镜图。图8是实施例14的产物阿司匹林的光学显微镜图。图9是对照例1的产物阿司匹林的光学显微镜图图10阿司匹林晶体真空中的理想形貌。图11是阿司匹林晶体(011)面的分子排列图。图12是纯品阿司匹林、实施例10和实施例13得的阿司匹林晶体的XRD图谱。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述,但本专利技术的实施方式不限于此。阿司匹林流动性的测试方法采用GB/T31057。阿司匹林松装密度的测试方法采用GB/T31057.1,阿司匹林振实密度的测试方法采用GB/T31057.2,杂质含量的测定方法按照2015版药典的阿司匹林相关物质测定方法测定。实施例所述的阿司匹林原料药购买于盖德化工网。聚乙烯吡咯烷酮购买于上海伯奥生物科技有限公司k值30,批号180819。乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司,分子量591.69。阿司匹林晶体的纯度≥99%,购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。实施例1(1)在500ml夹套反应釜中加入85g阿司匹林原料药和100g水的质量分数为30%的乙醇溶液;(2)将0.05g聚乙烯吡咯烷酮加入到步骤(1)所述的混合溶液中,在体系温度60℃下以200rpm搅拌,待添加剂完全溶解后以1.5mL/min的速度加入水,(3)20分钟后加入1.5g阿司匹林晶体(阿司匹林晶体预先经过研磨处理)并停止加水,改变搅拌为100rpm进行第一次养晶;(4)第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿司匹林的结晶方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将阿司匹林原料药加入到溶剂中得到溶液,阿司匹林原料药与溶剂的质量比为0.75~1.25:1,所述溶剂由质量分数65%~100%的乙醇和0%~35%的水组成;(2)将聚合物类添加剂加入到步骤(1)所述的溶液中,在50~80℃下搅拌,待聚合物类添加剂完全溶解后以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水,10~30分钟后加入阿司匹林晶体并停止加水,在80~200rpm搅拌速率下进行第一次养晶;(3)第一次养晶结束后,在搅拌条件下以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水;(4)加水结束后开始降温,使反应体系温度降至5~10℃,降温结束后,在80~150rpm搅拌速率下进行第二次养晶;(5)第二次养晶结束后,产物经过滤、洗涤,干燥后即得到阿司匹林晶体。

【技术特征摘要】
1.一种阿司匹林的结晶方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将阿司匹林原料药加入到溶剂中得到溶液,阿司匹林原料药与溶剂的质量比为0.75~1.25:1,所述溶剂由质量分数65%~100%的乙醇和0%~35%的水组成;(2)将聚合物类添加剂加入到步骤(1)所述的溶液中,在50~80℃下搅拌,待聚合物类添加剂完全溶解后以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水,10~30分钟后加入阿司匹林晶体并停止加水,在80~200rpm搅拌速率下进行第一次养晶;(3)第一次养晶结束后,在搅拌条件下以0.5mL/min~8mL/min的速度加入水;(4)加水结束后开始降温,使反应体系温度降至5~10℃,降温结束后,在80~150rpm搅拌速率下进行第二次养晶;(5)第二次养晶结束后,产物经过滤、洗涤,干燥后即得到阿司匹林晶体。2.根据权利要求1所述一种阿司匹林的结晶方法,其特征在于,步骤(2)所述聚合物类添加剂的质量为步骤(1)所述溶剂的0.05wt%~1wt%;步骤(2)所述阿司匹林晶体的质量为步骤(1)所述阿司匹林原料药的0.5wt%~10wt%。3.根据权利要求2所述一种阿司匹林的结晶方法,其特征在于,步骤(1)所述溶剂中水的质量分数为25%~35%。4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员:王学重李闯张扬
申请(专利权)人:华南理工大学
类型:发明
国别省市:广东,44

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