一种与阿尔茨海默相关的生物标志物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种与阿尔茨海默相关的生物标志物及其应用，涉及生物标志物TES和PPP1R18在阿尔茨海默中的应用，尤其涉及TES或PPP1R18在阿尔茨海默诊断中的应用。

A Biomarker Related to Alzheimer and Its Application

【技术实现步骤摘要】
一种与阿尔茨海默相关的生物标志物及其应用
本专利技术涉及生物医学领域，涉及一种与阿尔茨海默相关的生物标志物及其应用，所述分子标志物为TES或PPP1R18。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是痴呆最常见的病因，占所有痴呆病例的75％。AD起病较为隐匿，主要临床表现为缓慢、进行性的记忆减退，认知障碍以及人格与行为改变等。AD的典型病理特征主要包括神经炎性斑(neuriticplaques，NP)及神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFT)的形成以及神经元和突触的丢失。近几年来关于AD的研究进展较为迅速，包括AD的病因和病理学研究、AD的发病机制、脑脊液和影像标记物以及由此开发的一系列治疗策略的。但是，目前AD的病因尚未完全明确，其发病机制也甚为复杂，目前普遍认为AD的发病是在环境因素、遗传因素，以及二者相互作用的影响下发生。得益于基因检测技术的不断提升，目前关于AD发病的遗传学研究已成为世界范围内关注的焦点，一些新的风险基因的新的位点通过大量大型的全基因组关联性分析研究被发现。阿尔茨海默病的起病形式隐匿，主要分为痴呆前阶段和痴呆阶段。痴呆前阶段又可以分为轻度认知功能障碍前期和轻度认知障碍期(ScheltensP,BlennowK,BretelerMM,etal.Alzheimer'sdisease[J].Lancet,2016,388(10043):505-17)。痴呆前阶段病人可以没有任何认知功能障碍或者仅仅表现为轻度的记忆力损害，其他语言、执行能力和视空间能力也可以有轻度的受损。若没有及时发现、没有进行积极有效的干预，随着病人病情的进一步加重可进入痴呆阶段。记忆力损害、执行能力与社会接触能力减退是痴呆阶段的主要临床特征。记忆力损害早期主要表现为近事记忆障碍，晚期为远事记忆受损。病人执行能力与社会接触能力减退主要表现为计算能力、语言及视空间等能力明显降低，出现性格改变如易激怒、孤僻等。在痴呆的晚期，除了上述症状加重外，病人还会出现一定精神神经症状如喜怒无常、情感淡漠，以及椎体外系和自主神经功能障碍如四肢强直、括约肌障碍等，逐渐丧失日常生活能力。此外，也有病人因首发症状为语言、视觉、执行能力障碍，而不是以典型的记忆力障碍而被忽视AD的诊断(BarnesJ,DickersonBC,FrostC,etal.Alzheimer'sdiseasefirstsymptomsareagedependent:EvidencefromtheNACCdataset[J].Alzheimer's&dementia:thejournaloftheAlzheimer'sAssociation,2015,11(11):1349-57)。随着医疗技术的发展，AD的临床诊断将不再局限于询问患者及家属病史、神经心理学测试等，AD标志物的检测将为AD的诊断提供新的依据。
技术实现思路
为了弥补现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供与阿尔茨海默相关的分子标志物用于阿尔茨海默的诊断和治疗。为了实现上述目的，本专利技术经过广泛而深入的研究，通过高通量测序的方法，检测阿尔茨海默患者和正常人中的差异表达基因，探讨其与阿尔茨海默的发生之间的关系，从而为阿尔茨海默的早期检测提供标志物。本专利技术首次发现了阿尔茨海默患者中TES和PPP1R18显著性上调，基于此，本专利技术提供了生物标志物在制备诊断阿尔茨海默的产品中的应用，生物标志物选自以下一种或两种：TES、PPP1R18。进一步，所述产品包括检测TES或PPP1R18的试剂。进一步，所述试剂包括：特异性识别TES或PPP1R18基因的探针；或特异性扩增TES或PPP1R18基因的引物；或特异性结合TES或PPP1R18编码的蛋白的结合剂。进一步，所述特异性扩增TES或PPP1R18基因的引物序列对分别如SEQIDNO.1～2和SEQIDNO.3～4所示。本专利技术提供了一种诊断阿尔茨海默的产品，所述产品包括检测TES或PPP1R18水平的试剂。进一步，所述产品包括核酸膜条、芯片或试剂盒。进一步，所述芯片包括基因芯片、蛋白质芯片，其中基因芯片包括针对TES或PPP1R18的引物或寡核苷酸探针，蛋白质芯片包括特异性结合TES或PPP1R18蛋白的结合剂。进一步，所述试剂盒包括基因检测试剂盒和蛋白检测试剂盒，所述基因检测试剂盒包括特异性针对TES或PPP1R18的引物、寡核苷酸探针或芯片；所述蛋白检测试剂盒包括特异性结合TES或PPP1R18蛋白的结合剂。进一步，特异性针对TES或PPP1R18的引物序列如SEQIDNO.1～4所示。本专利技术提供了TES或PPP1R18在制备治疗阿尔茨海默的药物组合物中的应用。在本专利技术中，TES(基因ID：26136)包括人TES基因及其所编码的蛋白。作为非限制性的实例，TES的基因序列如NM_015641.4、NM_152829.3任一转录本所示，其相应的氨基酸序列如NP_056456.1、NP_690042.1所示。在本专利技术中，一种代表性的TES的基因序列如NM_015641.4所示，氨基酸序列如NP_056456.1所示。PPP1R18(基因ID：170954)包括人PPP1R18基因及其所编码的蛋白。作为非限制性的实例，PPP1R18的基因序列如NM_001134870.2、NM_133471.4任一转录本所示，其相应的氨基酸序列如NP_001128342.1、NP_597728.1所示。在本专利技术中，一种代表性的PPP1R18的基因序列如NM_001134870.2所示，氨基酸序列如NP_001128342.1所示。本专利技术的实用性并不局限于对本专利技术的靶标基因的任何特定变体的基因表达进行定量。本领域技术人员知道，进行生物信息学分析时，通常会将测序序列和已知的基因进行比对，只要有关序列可以比对到相关基因(如ID：170954或ID：26136)上，就可以看做是该基因的表达，因此，在提及差异表达的基因时，该基因的不同的转录本、突变型或其片段也包含在本专利技术中。本领域技术人员应当理解，测定基因表达的手段不是本专利技术的重要方面。本专利技术可以利用本领域内已知的任何方法测定基因的表达水平。本专利技术的TES或PPP1R18使用本领域普通技术人员已知的多种核酸以及蛋白技术进行检测，这些技术包括但不限于：核酸测序、核酸杂交、核酸扩增技术、蛋白免疫技术。本专利技术可在检测前或与检测同时地对核酸进行扩增。核酸扩增技术的示例性非限制性实例包括但不限于：聚合酶链式反应(PCR)、逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)、转录介导的扩增(TMA)、连接酶链式反应(LCR)、链置换扩增(SDA)和基于核酸序列的扩增(NASBA)。本领域的普通技术人员将认识到，某些扩增技术(例如，PCR)需要在扩增前将RNA逆转录成DNA(例如，RT-PCR)，而其他扩增技术则直接扩增RNA(例如，TMA和NASBA)。本专利技术中的核酸杂交技术包括但不限于原位杂交(ISH)、微阵列和Southern或Northern印迹。原位杂交(ISH)是一种使用标记的互补DNA或RNA链作为探针以定位组织一部分或切片(原位)或者如果组织足够小则为整个组织(全组织包埋ISH)中的特异性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.生物标志物在制备诊断阿尔茨海默的产品中的应用，其特征在于，生物标志物选自以下一种或两种：TES、PPP1R18。

【技术特征摘要】
1.生物标志物在制备诊断阿尔茨海默的产品中的应用，其特征在于，生物标志物选自以下一种或两种：TES、PPP1R18。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括检测TES或PPP1R18的试剂。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂包括：特异性识别TES或PPP1R18基因的寡核苷酸探针；或特异性扩增TES或PPP1R18基因的引物；或特异性结合TES或PPP1R18编码的蛋白的结合剂。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述特异性扩增TES或PPP1R18基因的引物序列分别如SEQIDNO.1～2和SEQIDNO.3～4所示。5.一种诊断阿尔茨海默的产品，其特征在于，所述产品包括检测TES或PPP1R18水平的试剂。6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨庆河，
申请(专利权)人：聊城市第二人民医院，
类型：发明
国别省市：山东,37