一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，该纯化方法釆用聚合物负载巯基基团化合物树脂进行纯化。相较于加入游离性抗氧剂单体纯化舒更葡糖钠粗品，本发明专利技术优点是避免了抗氧剂单体污染纯化体系，在终产品中难以除去的风险，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。本发明专利技术纯化方法不仅符合绿色化学的要求，具有很高的环保意义和经济价值，而且最终得到的舒更葡糖钠（含单羟基舒更葡糖钠）的纯度达到100.0%，单个杂质小于0.1%。

A Refining and Purifying Method for Crude Sodium Suggen Glucose

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法
本专利技术属于制药
，涉及一种肌松拮抗药舒更葡糖钠的纯化方法，具体涉及一种应用聚合物负载巯基基团化合物对舒更葡糖钠粗品进行精制纯化的方法。
技术介绍
舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，分子式是C72H104Na8O48S8，该化合物的结构如下：舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精寡聚糖，以合成性环糊精为基质，呈水溶性，为由亲脂核心和亲水外端组成的圆台型结构，通过亲脂核心，Sugammadex能够包裹甾体类非去极化肌松药(如：维库溴铵和罗库溴铵)，以1:1的比例形成无活性的紧密复合物，从而阻碍肌松药的再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体的分解，故能拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。该复合物主要分布在中央室(血浆)和细胞外液中，并以原型在尿液中排出。Sugammadex有高度水溶性和生物相容性，可直接去除神经肌肉接头处肌松药物的神经肌肉阻滞作用。选择性高，副作用少。AkzoNobel拥有6-巯基环糊精衍生物的专利权(公告号：CN1402737A)，其旗下人类卫生保健部门荷兰欧加农公司2007年并入先灵葆雅，先灵葆雅随后开发出sugammadex，2009年随着先灵葆雅被默沙东收购，默沙东获得sugammadex。本品已于2008年和2010年分别在欧盟和日本获得批准。2015年12月15日FDA批准舒更葡糖钠注射液(商品名：Bridion)上市销售。根据化合物专利CN1402737A公开的合成方法，舒更葡糖钠可由如下方法合成：上述过程通过DMF、三苯基膦和I2制备碘代亚甲基铵盐，γ-环糊精的D-葡萄糖单元6位羟基碘代，第二步的硫醚化得到舒更葡糖钠，由于碘代物和巯基化合物的活性较高，且反应位点达到8个，导致舒更葡糖钠反应液中结构类似物较多，使得纯度难以达到原料药级别要求。目前，公开文献对于制备高纯度舒更葡糖钠的报道不多，主要方法有使用制备色谱纯化和重结晶纯化，以及结合反应条件的优化以减少杂质的生成，采用活性炭脱去部分杂质，得到较纯的舒更葡糖钠产品。制备色谱纯化的缺点是溶剂消耗大，成本高，批量难以放大；重结晶纯化操作较为繁琐，溶剂使用量大且所得产品质量不稳定；采用控制反应过程减小杂质生成，并综合采用各种纯化方法的路线则控制点多，工艺稳定性差，难以在实际的放大生产中得到应用。WO2014125501公开了一种制备舒更葡糖钠的方法，该方法采用卤代膦试剂制备卤代-γ-环糊精，再与3-巯基丙酸在碱金属醇盐的作用下，成硫醚得到舒更葡糖钠粗品。将粗品溶于水和甲醇的混合物，再用活性炭吸附，然后加入甲醇重结晶得到舒更葡糖钠晶体。该方法改进了原研专利的合成路线，采用综合法控制舒更葡糖钠产品的纯度。其使用的活性炭未进行预处理，也未做种类上的筛选。WO2017084401公开了一种制备舒更葡糖钠的方法，将γ-环糊精与碘和三苯基膦在有机溶剂中反应，得到中间体碘代-γ-环糊精。向反应液中加入甲醇钠的甲醇溶液，不经过减压蒸馏，直接加入丙酮，析出固体，过滤，得到碘代-γ-环糊精粗品；将碘代-γ-环糊精粗品进行重结晶后，与3-巯基丙酸在碱性条件下反应，得到舒更葡糖钠粗品；粗品经吸附剂吸附，然后重结晶，得到舒更葡糖钠成品。其中，吸附剂为活性炭，硅胶、大孔树脂、氧化铝、分子筛、沸石的一种或组合。该方法中，未对吸附剂进行预处理，所得的产品附图显示其氧化杂质仍较高。聚合物负载巯基基团化合物是一种在高分子骨架通过化学键合负载含有-SH基团的新型试剂，作为一种传统巯基试剂的替代物，日益引起研究者的注意，其通式如下:R1＝H；Ph；(CH2)n；(CH2)nCO-；etc.聚合物负载巯基基团化合物的骨架稳定，通常造粒成球状树脂，因此具有使用方便，回收便捷，可循环使用等优点，大大降低了传统巯基试剂对环境的影响；聚合物负载巯基基团化合物同时还具有很好的还原性，可以在舒更葡糖钠的精制纯化过程中起到降低氧化杂质的作用。目前，尚未见到将聚合物负载巯基基团化合物应用于舒更葡糖钠纯化的相应文献。
技术实现思路
本专利技术提供一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，该纯化方法釆用聚合物负载巯基基团化合物，不仅符合绿色环保要求，而且所获得的舒更葡糖钠产品纯度高。为解决上述技术问题，本专利技术一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，应用聚合物负载巯基基团化合物，作为所述负载骨架的聚合物选自但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙乙烯、尿醛树脂、葡聚糖；可被负载的所述巯基基团化合物选自但不限于甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇中一种或两种以上任意比例的混合物。上述聚合物负载巯基基团化合物优选为交联聚苯乙烯负载谷胱甘肽树脂、大孔聚苯乙烯螯合巯基树脂、交联聚丙烯负载巯基乙酸酯树脂和大孔聚苯乙烯螯合二硫赤藓糖醇树脂的一种。进一步地，上述应用聚合物负载巯基基团化合物对舒更葡糖钠的纯化过程具体如下：取舒更葡糖钠粗品以水加至三口烧瓶中，搅拌溶清；搅拌下加入聚合物负载巯基基团化合物树脂，氮气置换后保持氮气氛围，升温至75℃，向溶液中滴加乙腈，此处溶剂除乙腈外，可使用DMF、乙醇、甲醇等舒更葡糖钠的不良溶剂。搅拌降至室温，大量白色固体析出后抽滤，滤饼溶于新沸放冷水中，再加入聚合物负载巯基基团化合物树脂和活性炭，搅拌后过滤，溶液浓缩至干，即得到舒更葡糖钠纯品。4、如权利要求3所述的一种舒更葡糖钠的精制纯化方法，其特征在于：上述舒更葡糖钠粗品釆用专利WO0140316提供的方法制备得到。更进一步地，上述舒更葡糖钠粗品溶液的浓度0.1～90％优选10～20％；上述聚合物负载巯基基团化合物树脂的用量为1％～200％(W/W)，进一步优选5％～10％(W/W)；活性碳的用量为0～200％(W/W)，进一步优选3％～10％(W/W)。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术将聚合物负载巯基基团化合物树脂应用在舒更葡糖钠粗品的纯化过程中，利用该树脂的还原性，抑制氧化杂质的生成，得到高纯度的舒更葡糖钠成品。相较于加入游离性含巯基抗氧剂单体纯化舒更，本专利技术采用聚合物负载巯基基团化合物树脂避免了抗氧剂单体污染纯化体系，在终产品中难以除去的风险，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。本专利技术的纯化方法不仅符合绿色化学的要求，具有很高的环保意义和经济价值，而且最终得到的舒更葡糖钠(含单羟基舒更葡糖钠)的纯度达到100.0％，单个杂质小于0.1％。附图说明下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。图1为；交联聚苯乙烯负载谷胱甘肽制备舒更葡糖钠HPLC图图2为；大孔聚苯乙烯螯合巯基树脂制备舒更葡糖钠HPLC图图3为；交联聚丙烯负载巯基乙酸酯制备舒更葡糖钠HPLC图图4为；大孔聚苯乙烯螯合二硫赤藓糖醇树脂制备舒更葡糖钠HPLC图具体实施方式以下通过实例进一步描述本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。下面各实施例使用的舒更葡糖钠粗品按照原研专利WO0140316(AkzoNobel公司)提供的方法制备得到。实施例1取舒更葡糖钠粗品10g，加至三口烧瓶中，向烧瓶中加入50mL水，搅拌溶清。搅拌下加入交联聚苯乙烯负载谷胱甘肽0.3g，氮气置换后保本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，所述纯化方法应用聚合物负载巯基基团化合物，其特征在于：作为所述负载骨架的聚合物选自但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙乙烯、尿醛树脂、葡聚糖；可被负载的所述巯基基团化合物选自但不限于甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇中一种或两种以上任意比例的混合物。

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，所述纯化方法应用聚合物负载巯基基团化合物，其特征在于：作为所述负载骨架的聚合物选自但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙乙烯、尿醛树脂、葡聚糖；可被负载的所述巯基基团化合物选自但不限于甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇中一种或两种以上任意比例的混合物。2.如权利要求1所述的一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，其特征在于：所述聚合物负载巯基基团化合物为交联聚苯乙烯负载谷胱甘肽树脂、大孔聚苯乙烯螯合巯基树脂、交联聚丙烯负载巯基乙酸酯树脂和大孔聚苯乙烯螯合二硫赤藓糖醇树脂的一种。3.如权利要求1所述的一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，其特征在于：将舒更葡糖钠粗品溶于水或水与舒更葡糖钠不良溶剂组成的混合溶剂中，再加入聚合物负载巯基基团化合物树脂，氮气置换后进行搅拌析晶，得到的晶体溶于水中，再加入聚合物负载巯基基团化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭辉，
申请(专利权)人：合肥博思科创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34