制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法技术

技术编号:21907645 阅读:59 留言:0更新日期:2019-08-21 10:34
本发明专利技术涉及有机合成领域,公开了一种制备乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙的方法。该方法包括:在缩合反应条件下,在含有阳离子交换树脂的溶剂中,将乙酰胆固醇‑7‑酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。本发明专利技术提供的制备的乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙的方法,能够在缓和的反应条件下,得到含量较高的乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙,提高了后续制备7‑脱氢胆固醇制备收率,同时本方法中反应后的催化剂易回收处理,降低了总体成本。

Preparation of acetylcholesterol-7-keto p-toluenesulfonyl hydrazone

【技术实现步骤摘要】
制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法
本专利技术涉及有机合成领域,具体涉及一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法。
技术介绍
维生素D3是固醇类衍生物,又名烟碱酸胺和胆钙化醇,是人体必需的维生素之一。维生素D3能够提高人体对钙、磷的吸收,促进生长和骨骼钙化,所以常被用于治疗佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症等的防治;大剂量维生素D3也可用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等的治疗。除用作药品外,维生素D3也被广泛用于食品和饲料添加剂。目前,维生素D3的工业生产方法为半化学合成法,其主原料是从动物脑髓或羊毛脂中提取的胆固醇。首先,由胆固醇经化学反应得到关键中间体7-脱氢胆固醇,然后,7-脱氢胆固醇经光化学开环得维生素粗品,再经过精制即得维生素D3。7-脱氢胆固醇的合成路线如下图所示:在上述各步反应中,第三步腙化反应制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙是整个制备过程的关键步骤之一,其反应选择性和进行程度对7-脱氢胆固醇制备收率和总体成本有重要影响。目前,工业上制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙一般以盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等为催化剂。反应后处理中,酸催化剂难以回收,并产生酸性废液,同时也造成强酸性母液中产物回收破坏,不利于总收率的提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷,提供一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法。为实现上述目的,本专利技术提供一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法,该方法包括:在缩合反应条件下,在含有阳离子交换树脂的溶剂中,将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。优选地,乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45~0.8):(5~10)。优选地,所述缩合反应的条件包括:反应时间为1~12h,反应温度为20~50℃。优选地,所述阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂;更优选地,所述强酸性阳离子交换树脂的交换基团为-SO3H基团;进一步优选地,所述强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm,交换容量为≥4.5mmol/g。优选地,以所述乙酰胆固醇-7-酮的用量为基准,所述阳离子交换树脂的用量为5~30重量%。优选地,所述溶剂为醇和/或烃;优选地,所述醇为C1-C4的一元醇,所述烃为C4-C8的烷烃或环烷烃;进一步优选地,所述烃选自石油醚、正己烷、环己烷和正庚烷。优选地,所述溶剂为醇和烃的混合溶剂;所述醇和所述烃的重量之比为1~10:1。优选地,该方法还包括:将接触反应后得到的产物进行过滤,然后将过滤后得到的滤液依次进行蒸馏、浓缩和结晶。本专利技术提供的制备的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法,能够在缓和的反应条件下,得到含量较高的乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙,提高了后续制备7-脱氢胆固醇制备收率,同时本方法中反应后的催化剂易回收处理,降低了总体成本。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供了一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法,该方法包括:在缩合反应条件下,在含有阳离子交换树脂的溶剂中,将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。本专利技术的专利技术人在研究的过程中发现,将阳离子交换树脂作为制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的催化剂时,相较于均相溶液中的硫酸、盐酸、对甲苯磺酸这些常规的酸催化剂,一方面能提高反应的合成率,另一方面由于树脂本身的特性,只需通过过滤就可以回收催化剂,从而有利于备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙总收率的提高。在本专利技术的所述缩合反应中,尽管只需要把各种原料在阳离子交换树脂存在下接触,便可以通过具体的反应得到乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙。但为了使上述反应产物能够得到最大化的反应产量,乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45~0.8):(5~10)。在本专利技术中,并不严格限制反应时间和反应温度,但为了使缩合反应完成的更充分,使乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的产量进一步提高,所述缩合反应的条件包括:反应时间为1~12h,反应温度为20~50℃,优选地,反应时间为4~8h,反应温度为30~40℃。本专利技术中,所述阳离子交换树脂可以为本领域常规的各种酸性阳离子交换树脂,例如,弱酸性阳离子交换树脂,强酸性阳离子交换树脂,为了提高反应效率以及产物的总收率,本专利技术优选为强酸性阳离子交换树脂。本专利技术的专利技术人在研究的过程中发现,强酸性阳离子交换树脂带有的大量强酸性基团容易在溶液中离解出H+,故呈强酸性。强酸性阳离子交换树脂离解后,本体所含的负电基团,能吸附结合溶液中的其他阳离子反应使树脂中的H+与溶液中的阳离子互相交换。强酸性阳离子交换树脂的离解能力很强,在酸性或碱性溶液中均能解离和产生离子交换作用。强酸性阳离子交换树脂在使用一段时间后,要进行再生处理,即用化学药品使离子交换反应以相反方向进行,使强酸性阳离子交换树脂的官能基团回复原来状态,以供再次使用。强酸性阳离子交换树脂是用强酸进行再生处理,此时强酸性阳离子交换树脂放出被吸附的阳离子,再与H+结合而恢复原来的组成。特别地,专利技术人发现带有-SO3H基团的强酸性阳离子交换树脂对乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼缩合反应的催化效果更好。进一步优选的,专利技术人发现当强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm,交换容量为≥4.5mmol/g。本专利技术的乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼反应的催化效果最佳。其中,所述交换容量是指根据GB/T8144-2008规定的条件和方法测定的工作交换容量。在本专利技术中,以所述乙酰胆固醇-7-酮的用量为基准,所述阳离子交换树脂的用量为5~30重量%。在本专利技术中,所述溶剂没有特别的选取限制,本领域技术人员可采用本领域常规的有机溶剂或者无机溶剂,但是为了提高反应效率以及产物收率,且使反应后的催化剂回收简便,一方面需要选取的溶剂不能溶解所述阳离子交换树脂,另一方面能更容易与缩合反应,本专利技术优选采用的溶剂为醇和/或烃。优选地,所述醇为C1-C4的一元醇,具体的所述醇可以选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和仲丁醇。优选地,所述烃为C4-C8的烷烃或环烷烃,其中,所述烷烃或环烷烃可以为直链的也可以为支链的。进一步优选地,所述烃选自石油醚(主要为戊烷和己烷的混合物)、正己烷、环己烷和正庚烷。进一步优选地,所述溶剂为所述醇和烃的混合物,本专利技术的专利技术人在研究的过程中发现,当醇和烃的重量之比为1~10:1时,阳离子交换树脂的催化效果更好,缩合反应产物乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的合成量也可控制在一个较高值。在本专利技术中,本专利技术的方法还包括:将接触反应后得到的产物进行过滤,然后将过滤后得到的滤液依次进行蒸馏、浓缩和结晶。具体地,可以先将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行缩合反应后得到的物料进行过滤,然后采用对滤液进行蒸馏,再将蒸馏后的产物冷却,用有机溶剂洗涤,最后真空烘干处理。本专利技术对上述反应产物过滤、蒸馏、浓缩和结晶的具体操作步骤没有特别的限制,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备乙酰胆固醇‑7‑酮对甲苯磺酰腙的方法,其特征在于,该方法包括:在缩合反应条件下,在含有阳离子交换树脂的溶剂中,将乙酰胆固醇‑7‑酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。

【技术特征摘要】
1.一种制备乙酰胆固醇-7-酮对甲苯磺酰腙的方法,其特征在于,该方法包括:在缩合反应条件下,在含有阳离子交换树脂的溶剂中,将乙酰胆固醇-7-酮与对甲基苯磺酰肼进行接触反应。2.根据权利要求1所述的方法,其中,乙酰胆固醇-7-酮、对甲基苯磺酰肼和溶剂的用量重量之比为1:(0.45~0.8):(5~10)。3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述缩合反应的条件包括:反应时间为1~12h,反应温度为20~50℃。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法,其中,所述阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂;优选地,所述强酸性阳离子交换树脂的交换基团为-SO3H基团。进一步优选地,所述强酸性阳离子交换树脂的粒度为0.4-1mm,交换容量为≥4.5mm...

【专利技术属性】
技术研发人员:徐勇智董新电章根宝范卫东
申请(专利权)人:江西天新药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:江西,36

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