一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途。该衍生物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明专利技术的衍生物，能够作为抗凋亡蛋白抑制剂，对Bcl‑2具有较好的抑制作用。

A New Type of Artemisinin Derivatives, Synthesis Methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途
本专利技术涉及一类新型青蒿素衍生物、合成方法及其用途。
技术介绍
青蒿素是一种从菊科植物黄花蒿中提取出来的，含有过氧桥基团倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物如蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等作为高效低毒的抗疟药已在临床上应用多年。随着对青蒿素药理学的深入研究，发现其还具有抗血吸虫、抗真菌、抗肿瘤等多种生物活性；其中，青蒿素在抗肿瘤方面的作用受到越来越多的关注。1991年，我国学者邓安定等首次报道了青蒿素对白血病P388具有选择性杀伤活性。随后国内外学者也深入研究了青蒿琥酯的抗癌活性，发现青蒿琥酯对白血病细胞和结肠癌细胞的活性最强，对乳腺癌黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肾细胞癌等也有效(IntJOncol2001,18:767-773)。为了寻找活性更好的抗癌化合物，许多青蒿素衍生物被陆续合成与筛选。然而，目前青蒿素改造的衍生物由于活性和成药性低难以应用于临床。细胞程序性死亡或凋亡是器官处理损坏或不需要的细胞的主要调控方式，对肌体发育和组织内稳态起着至关重要的作用。癌细胞为避免细胞凋亡通过上调B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)家族蛋白中的抗凋亡蛋白扰乱正常的凋亡机制。Bcl-2家族蛋白是线粒体介导的死亡途径中关键凋亡调节子，包含至少20种抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白在体内的平衡控制每个细胞的命运。而抗凋亡蛋白尤其是Bcl-2蛋白在多种肿瘤细胞中过表达，使其避免凋亡。因此，针对凋亡机制，开发Bcl-2抑制剂促进肿瘤细胞凋亡，已经成为肿瘤治疗的重要策略之一。但是由蛋白蛋白相互作用形成的窄而长的作用空腔使Bcl-2抑制剂的设计合成具有挑战性。目前，AbbVie公司开发的Bcl-2选择性抑制剂Venetocalx(ABT-199)已经被美国FDA于2016年4月11日批准上市，这也是唯一一个已经上市的Bcl-2的小分子抑制剂。Venetocalx对Bcl-2/Bcl-xL具有良好的选择性，使其不再具有先导化合物Navitoclax(ABT-263)使血小板减少的副作用。但是Venetoclax水溶性较差，致使其在临床中需要大剂量给药，除此之外Venetoclax还具有肿瘤溶解综合征等副作用。因此基于Venetoclax进行深入的结构优化具有非常重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类青蒿素衍生的酰基磺酰胺类化合物，其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，作为一类抗凋亡蛋白抑制剂，对Bcl-2具有较好的抑制作用。本专利技术的第一方面，提供通式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为0或1；R1、R2、R3、R4各自独立为不存在、H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R5为取代或未取代的C1-C6烷基、-OR6、-N(R7)R6、卤素或H；X为CH或N；为单键或双键；R6、R7各自独立为H或取代或未取代C1-C6的烷基；T为C1-C6的烷基链、酰基链、醚链、氨基链、巯基链、砜基链、亚砜基链、酰胺链、脲链、磺酰胺链、氨基磺酰基链或氨基烷氧基链；上述各取代独立指被选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。在另一优选例中，T选自下组：C1-C6亚烷基、-C(O)R8-、-OR8-、-N(R7)R8-、-SR8-、-S(O)2R8-、-S(O)R8-、-N(R7)R8O-，其中R8为不存在、H或C1-C6亚烷基；R7为H或取代或未取代C1-C6的烷基；所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。在另一优选例中，T选自下组：-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-C(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)m-C(＝O)-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(＝O)-NR6-(CH2)m-，其中，各m独立为0、1、2、3、4或5；R6为取代或未取代C1-C6的烷基或H，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。在另一优选例中，T选自下组：-CH2-C(＝O)-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-、-C(＝O)-、-N(CH3)-CH2CH2-、-O-CH2CH2NH-。在另一优选例中，，R1为H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中，R6、R7各自独立为H或C1-C6烷基。在另一优选例中，R2、R3独立选自：不存在、H、C1-C6烷基或-OR6；R6为H或C1-C6烷基。在另一优选例中，R5为取代或未取代的C1-C3烷基、-OR6或H。在另一优选例中，R4为H或-OR6；R6为H或C1-C6烷基。在另一优选例中，药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐、如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐、如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐、如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐、如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。在另一优选例中，溶剂合物非限制性地包括通式I表示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等的溶剂合物。在另一优选例中，所述化合物为：本专利技术的第二方面，提供第一方面所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于，采用以下六种制备方法之一进行制备。制备方法一：(i)化合物A与化合物B1缩合得到化合物C；(ii)化合物C水解后与化合物D缩合得到式E所示的通式I化合物，各式中，R1、R2、R3、n、R5的定义如第一方面所述。在另一优选例中，化合物A的制备参考文献方法(Org.Lett.2005,7,1561-1564；Molecules2007,12,395-405.)，化合物B1的制备参考文献方法(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)。化合物C的制备是通过化合物B1与A在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[EDCI]，4-二甲氨基吡啶[DMAP]的作用下缩合得到。化合物C经氢氧化锂[LiOH]水解后与化合物D(J.Med.Chem.2008,51,6902-6915.)在EDCI和DMAP条件下缩合得到化合物E。制备方法二：(a)化合物F与化合物B1、B2发生取代反应分别得到化合物G1和G2；(b)化合物G1和G2分别水解后与化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂合物，

【技术特征摘要】
1.通式I化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，n为0或1；R1、R2、R3、R4各自独立为不存在、H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R5为取代或未取代的C1-C6烷基、-OR6、-N(R7)R6、卤素或H；X为CH或N；为单键或双键；R6、R7各自独立为H或取代或未取代C1-C6的烷基；T为C1-C6的烷基链、酰基链、醚链、氨基链、巯基链、砜基链、亚砜基链、酰胺链、脲链、磺酰胺链、氨基磺酰基链或氨基烷氧基链；上述各取代独立指被选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。2.如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，T选自下组：-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-O-(CH2)m-、-(CH2)m-C(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)m-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-(CH2)m-、-(CH2)m-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-S(O)2-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(＝O)-(CH2)m-、-(CH2)m-C(＝O)-NR6-(CH2)m-、-(CH2)m-NR6-C(＝O)-NR6-(CH2)m-，其中，各m独立为0、1、2、3、4或5；R6为取代或未取代C1-C6的烷基或H，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基取代：氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。3.如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，T选自下组：-CH2-C(＝O)-、-O-CH2CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2-、-C(＝O)-、-N(CH3)-CH2CH2-、-O-CH2CH2NH-。4.如权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，R1为H、-OR6、-N(R7)R6、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；其中，R6、R7各自独立为H或C1-C6烷基。5.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，谭文福，刘晓华，黄文静，张宇，杨君，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31