对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，尤其涉及对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物及制备方法与应用。本发明专利技术对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1）6‑溴‑4‑氧‑4H‑苯并吡喃‑3‑甲醛肟的合成；（2）5‑(4‑甲氧巯基亚苄基)‑1‑苯基‑6,7‑二氢‑1H‑吲唑‑4(5H)‑酮的合成；（3）5‑(4‑甲氧巯基亚苄基)‑1‑苯基‑6,7‑二氢‑1H‑吲唑‑4(5H)‑酮和化合物6‑溴‑4‑氧‑4H‑苯并吡喃‑3‑甲醛肟在氯胺T作用下发生1,3‑偶极环加成反应得到对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物。

Spiro [indazole-isoxazole] derivatives with p-methoxymercaptophenyl substituted chromone structure and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用
本专利技术属于医药
，尤其涉及对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用。
技术介绍
5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮，化学结构式如下：1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。近几年来,由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。异噁唑骨架在药物的应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑类化合物因展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及制备方法与应用。为了实现上述目的，本专利技术技术方案如下：一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的化学结构式如下：其中：Ar＝4-CH3SC6H4-。一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；(2)5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对甲氧巯基苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40％的NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；(3)在30mL无水乙醇中，加入5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮和6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟溶解，再加入氯胺T无机盐，回流12小时，进行1,3-偶极环加成加成反应，TLC跟踪，待反应完全后减压旋转蒸馏除去溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用展开剂硅胶柱层析分离得到对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。所述步骤(3)中氯胺T无机盐与6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟与5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮物质的量之比为7:6:5。所述步骤(3)中的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，且乙酸乙酯和石油醚的体积比为V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5。一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。本专利技术提出的一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物及其制备方法，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮结构中引入异噁唑环和色酮结构，从而合成一个含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。本专利技术制备的含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物,具有较强的肿瘤细胞抑制和抗炎效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。附图说明图1为本专利技术中6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟(化合物2)的制备流程图；图2为本专利技术中5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(化合物3)的制备流程图；图3为本专利技术中对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物(化合物4)的制备流程图。具体实施方式下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。由于色酮广泛的生物活性,诸如抗癌、抗菌、抑制血小板凝聚等而倍受关注。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。本专利技术提供了一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物，其化学结构式如下：其中：Ar＝4-CH3SC6H4-。本实施例为一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，所述制备方法包括：(1)6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；(2)5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对甲氧巯基苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40％的NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮；(3)在30mL无水乙醇中，加入5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮1mmol和6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟1.2mmol溶解，再加入氯胺T无机盐1.4mmol，回流12小时，进行1,3-偶极环加成加成反应，TLC跟踪，待反应完全后减压旋转蒸馏去除溶剂，取3mL乙酸乙酯溶解待用，最后用V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:5硅胶柱层析分离得到对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物。实验数据如下：一种对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物(化合物4)，淡黄色粉末，产率43.4％，熔点：156-157℃，其核磁氢谱数据和元素分析数据如下：1HNMR(CDCl3)δ:8.19(s,1H,N＝C-H),7.50-7.43(m,12H,Ar-H),6.55(s,1H),6.47(s,1H,C＝C-H),3.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.02(t,J＝6.5Hz,2H),2.40(s,3H,CH3).IR(KBr)v/cm-13105(ArH),1682(C＝O),1657,1635,1576,1463(C＝N,C＝C),m/e:611(100.0％)Anal.calcd.ForC31H22BrN3O4S:C,60.79；H,3.62；N,6.86；foundC,60.77；H,3.63；N,6.89。本实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物，其特征在于，所述对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑‑异噁唑]衍生物的化学结构式如下：

【技术特征摘要】
1.对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物，其特征在于，所述对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的化学结构式如下：其中：Ar＝4-CH3SC6H4-。2.一种如权利要求1所述的对甲氧巯基苯基取代含色酮结构的螺[吲唑-异噁唑]衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟的合成：在乙醇中加入50.0mL6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛，取蒸馏水将316.0mg盐酸羟胺和464.0mg醋酸钠完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到6-溴-4-氧-4H-苯并吡喃-3-甲醛肟；(2)5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮的合成：将10mmol1-苯基-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮与10mmol对甲氧巯基苯甲醛溶于10mL乙醇中，加入2mL质量分数为40％的NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物5-(4-甲氧巯基亚苄基)-1-苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，罗蒙强，王玮，席眉扬，李琰，任小荣，吴春雷，杜奎，骆翔，沈润溥，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33