本发明专利技术涉及一种合成苯并咪唑[1,2‑a]喹啉衍生物的新方法。以N‑芳基脒类与苯并异噁唑类化合物为原料，N1,N3‑二取代咪唑型离子液体为溶剂，通过过渡金属催化的C‑H活化/环合反应在芳环上形成C‑C键并环合成苯并咪唑[1,2‑a]喹啉衍生物。与传统方法相比，本方法的优势如下：（1）步骤简单，原料易得，底物适用范围广，反应产率高。（2）催化体系避免了银盐及酸或碱添加剂的加入，成本低，安全方便，具有广阔的应用前景。
A New Method for the Synthesis of Benzimidazole [1,2-a] Quinoline Derivatives
【技术实现步骤摘要】
一种合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法
本专利技术涉及一种基于N1,N3-二取代咪唑型离子液体为溶剂、N-芳基脒类与苯并异噁唑类化合物为原料，过渡金属催化C-H活化/环合反应高效合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法。
技术介绍
苯并咪唑与嘌呤结构类似，是很多药物化学及生物化学试剂的主要骨架，因此以苯并咪唑为核心骨架的化合物具有众多活性，比如：抗肿瘤1-3，抗病毒4,5，抗菌6,7，抗真菌8，抗组胺9，抗痉挛等活性10。而其结合喹啉环形成的苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物，因其可以很容易干扰DNA或RNA的复制而具有更强的抗肿瘤活性11-14。目前合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉类似物的常用的方法包括环化或光化学脱氢环化，然而，这些方法通常具有需要多步反应，产量低，副产物较多，环境污染大，需要额外的添加剂，以及底物范围有限、难以合成等缺点11,15-18。因此开发高效合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的方法具有重要的意义。基于N-苯基脒类化合物以及苯并异噁唑类化合物具有的安全性，稳定性和易合成等优点，本专利技术提供一种以N-苯基脒类化合物为底物，苯并异噁唑类化合物为偶联试剂，以N1,N3-二取代咪唑类离子液体为溶剂，通过过渡金属催化，简便高效的在N-苯基脒类化合物的芳环上形成C-N键并环合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法。
技术实现思路
本专利技术实现了以N-芳基脒类与苯并异噁唑类化合物为原料，离子液体为溶剂，通过过渡金属催化芳基C-H活化/环合反应合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法，解决了传统合成方法中反应步骤繁琐、原料难以得到、低原子利用率、使用有毒有机溶剂以及成本较高等问题。本专利技术提供了一种更加简便、安全、有效、成本低、底物适用性好且反应体系无需添加剂的制备方法，具有广阔的应用前景。本专利技术化学反应式如下所示：其中：A环为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基；R1、R2为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、羰基、氰基中的一种或一种以上；R3、R4为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、羰基、氨基中的一种或一种以上。制备步骤如下：（1）在洁净的反应器中加入N-芳基脒类化合物为底物，苯并异噁唑类化合物、催化剂和离子液，氩气置换后于140℃油浴锅里搅拌24h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。步骤（1）中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))、三氯化铱、二氯(五甲基环戊二烯)合铱(III)二聚体、双（1,5-环辛二烯）氯化铱（Ⅰ）二聚体、甲氧基（环辛二烯）合铱二聚体中的一种或一种以上。步骤（1）中的溶剂为N1,N3-二取代咪唑类离子液体的一种。步骤（1）中N-芳基脒类化合物：苯并异噁唑类化合物：催化剂的摩尔比为1:（1.1~3.0）：（0.02~0.05）。步骤（1）中N-芳基脒类化合物的反应浓度为0.1~0.5mol/L。用核磁共振氢谱（1HNMR）、碳谱（13CNMR）以及高分辨质谱证实了在芳杂环上形成C-C键以及环合成苯并噻嗪衍生物的结构，如附图1、附图2。其中核磁共振图采用VarianINOVA-400型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ0ppm），氘代氯仿为溶剂；高分辨质谱用Agilent1946B质谱仪测定。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步描述,有助于对本专利技术的理解。但并不能以此来限制本专利技术的权利范围,而本专利技术的权利范围应以权利要求书阐述的为准。实施实例1：化合物1的合成（1）在洁净的反应器中依次加入，N-(4-甲基苯基)乙脒（29.6mg,0.20mmol），5-氯-3-苯基苯并异噁唑（55.1mg,0.24mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.2mg，0.01mmol），1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（0.6mL），氩气置换后于140℃油浴锅里搅拌24h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品57.6mg，黄色固体，收率84%；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.57(d,J=8.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.79(d,J=2.4Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.63-7.47(m,5H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),2.68(s,3H);13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ147.4,143.3,141.8,137.6,134.4,133.2,131.0,129.6,129.5,129.5,129.0,128.8,127.7,126.5,124.8,120.3,118.9,116.9,113.9,22.5;HRMS(ESI):计算值C22H16ClN2[M+H]+343.0997,实测值：343.0996。实施实例2：化合物2的合成（1）在洁净的反应器中依次加入，N-(4-氟苯基)乙脒（26.8mg,0.20mmol），5-氯-3-苯基苯并异噁唑（55.1mg,0.24mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铱（III）二聚体（8.0mg，0.01mmol），1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（0.6mL），氩气置换后于140℃油浴锅里搅拌24h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品51.2mg，淡黄色固体，收率78%；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.63-7.42(m,8H);13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ147.7,145.1,142.4,137.5,134.4,130.8,129.8,129.8,129.5,129.1,128.9,127.8,124.9,124.8,123.2,120.8,118.8,116.9,114.0;HRMS(ESI):计算值C21H14ClN2[M+H]+329.0840,实测值：329.0842。实施实例3：化合物3的合成（1）在洁净的反应器中依次加入，N-苯基乙脒（30.4mg,0.20mmol），5-氯-3-苯基苯并异噁唑（55.1mg,0.24mmol），二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体（6.2mg，0.01mmol），1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐（0.6mL），氩气置换后于140℃油浴锅里搅拌24h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品62.2mg，淡黄色固体，收率81%；1HNMR(400MHz,C本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种合成苯并咪唑[1,2‑a]喹啉衍生物的新方法，其特征在于以N‑芳基脒类化合物为底物，苯并异噁唑类化合物为偶联试剂，过渡金属为催化剂，N1,N3‑二取代咪唑型离子液体为溶剂，其化学反应式为：
【技术特征摘要】
1.一种合成苯并咪唑[1,2-a]喹啉衍生物的新方法，其特征在于以N-芳基脒类化合物为底物，苯并异噁唑类化合物为偶联试剂，过渡金属为催化剂，N1,N3-二取代咪唑型离子液体为溶剂，其化学反应式为：其中：A环为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基；R1、R2为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、羰基、氰基中的一种或一种以上；R3、R4为氢、卤素、烷基、苯基、烷氧基、羰基、氨基中的一种或一种以上。2.根据权利要求1所述的衍生物的合成方法，其特征在于采用如下制备步骤：（1）在洁净的反应器中加入N-芳基脒类化合物为底物，苯并异噁唑类化合物、催化剂和离子液，氩气置换后于140℃油浴锅里搅拌24h；（2）反应完成后，直接采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为钯碳、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯，1，1’-二（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯（II）二聚物、（1,5-环辛二烯）二氯化钯（II）、铑碳、三氯化铑、醋酸铑...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇，海俐，刘艳昭，聂瑞芳，胡瑶，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51
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