一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类新的吡咯并吡啶酮类双功能分子及其药学上可接受的盐、水合物、前药和以该化合物为活性成分的药物组合，以及在制备这些化合物和其药用组合物及其用于治疗或预防肿瘤、炎症、免疫等疾病中的应用。本发明专利技术涉及的双功能分子是一种蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)，通过连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中Von Hippel‑Lindau(VHL)蛋白配体连接获得双功能分子，所得化合物能够选择性诱导BET蛋白降解，抗肿瘤作用显著。

A Bifunctional Molecular Compound of Pyrrolidopyridone Based on BET Degradation Induced by VHL Ligand

【技术实现步骤摘要】
一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类靶向降解BET蛋白的吡咯并吡啶酮类双功能PROTAC分子化合物，及其约学上可接受的盐、水合物、前药和以该化合物为活性成分的药物组合，以及在制备这些化合物和其药用组合物及其用于治疗或预防肿瘤、炎症、代谢等疾病中的应用。
技术介绍
组蛋白赖氨酸乙酰化为一种重要的基因转录翻译后修饰方式。BET蛋白通过其结构中的溴结构域(Bromodomain)识别乙酰赖氨酸(KAc)发挥作用，BET功能异常与肿瘤、炎症、代谢等多种疾病有关。抑制BET蛋白与KAc的结合，可有效地抑制肿瘤和炎症等多种疾病。BET家族蛋白包括BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT四种亚型，其中研究最深入的是BRD4蛋白，研究表明BRD4被募集到靶基因的超增强子区域，促进c-MYC，Bcl-X1和BCL-6等致癌基因的转录。由于BRD4在调节致癌基因转录中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点。近年来BET抑制剂发展迅速，有十多个抑制剂处于早期临床研究，例如IBET-762，OTX-015和ABBV-075等。BET抑制剂对中线癌、急性髓性白血病、前列腺癌等多种肿瘤显示出良好疗效。研究发现抑制BRD4蛋白往往需要将药物长期维持在较高浓度，高剂量给药会因为负反馈而导致BRD4蛋白富集，因而使得对其的抑制效果大大减弱；此外，在BET抑制剂对某些肿瘤的研究中(如三阴乳腺癌)中观察到了明显的耐药现象。针对BET蛋白药物的上述问题，更有效的新型药物有待进一步开发。蛋白水解靶向嵌合体PROTAC(ProteolyticTargetingChimera)技术，将靶向蛋白的小分子药物，和E3泛素连接酶配体通过连接臂片段连接起来，同时结合于靶蛋白与E3泛素连接酶，使靶蛋白泛素化进而使得蛋白酶体降解靶蛋白。相比传统小分子，PROTAC技术具有可用于难成药蛋白降解、克服给药后蛋白富集现象和耐药性、降解效力强以及在低浓度时即可保持催化降解作用等优势。PROTAC技术已用于多种靶点药物的改造，Arvinas公司开发的雄激素受体蛋白降解剂PROTAC(治疗前列腺癌)已进入临床I期研究。运用PROTAC技术进行新药分子研发有很高的优势和可行性，PROTAC分子可能成为下一代极具前途的新型药物。专利CN106749513A公开了一种基于VHL配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用，该专利实施例化合物对BET蛋白的抑制活性铰弱，抗肿瘤作用测试细胞株较少且活性较弱，同时未对化合物的蛋白降解效力进行说明，因此有必要开发更有效降解BET蛋白的药物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，提供一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯开吡啶酮类双功能分子化合物及其制备方法和应用，具体为基于E3泛素连接酶复合体中VonHippel-Lindau(VHL)蛋白配体的吡咯并吡啶酮类双功能PROTAC分子化合物及其制备方法，以及该类化合物作为BET蛋白降解剂在治疗或预防肿瘤、炎症、代谢等疾病中的应用。本专利技术的目的在于提供一类新的吡咯并吡啶酮类双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物、前药和以该化合物为活性成分的药物组合。这些化合物有诱导BET蛋白降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。本专利技术的目的还在于提供一科合成新的吡咯并吡啶酮类双功能小分子的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种含有新的吡咯并吡啶酮类双功能小分子的药物制剂。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：如式I所示的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A-L-BI其中：所述的A是式II所示的吡咯并吡啶酮类BET蛋白抑制剂或其衍生物；所述的B是式III所示的E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体；其中：R1、R4分别独立为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-C(CH3)3中的任意一种；R2、R3、R5～R9分别独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3和-CH2CH3中的任意一种；R10为C1-C6烷基、-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHCO2CH3、-NHCO2C2H5、-NHCO2C3H7、-NHCO2C4H9、-NHCO2CH(CH3)2、-SO2CH3和-SO2C2H5中的任意一种；X为末取代、-CH2-、-CO-、-C(H)(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)S(O)n和-(CH2)mN(Ra)-中的任意一种，其中m独立地是0或1，n独立地是0、1或2，Ra为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、(C2-C3业烷基)-OH和未取代的环丙基中的任意一种；R11为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、Rb和-(C1-C6亚烷基)-Rb中的任意一种，其中每一Rb独立为芳基、杂环、环烷基和环烯基中的任意一种，并且每一Rb独立为末取代或被1-5个Rc取代，其中Rc独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-COOH、-CO-取代单环芳基、-CO-取代单环杂环基、-取代单环芳基和-取代单环杂环基中的任意一种；R12为-H和C1-C6烷基中的任意一种；所述的L是连接臂，L为脂肪族链或芳香链中的任意一种。其中，连接臂L通过共价键与A和B相连。其中，L为式IV所示的任意结构之一：其中，各n独立为1-10之间的任意一个整数。本专利技术优选涉及如通式V所示的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R5、R7～R9分别独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3和-CH2CH3中的任意一种；R12为-H、C1-C6烷基中的任意一种；L为式VI中的任意一种：其中，各n独立为1-10之间的任意一个整数。本专利技术更优选涉及通式V所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R5、R7～R9分别独立为-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3中的任意一种；R12为-H、-CH3、-CH2CH3中的任意一种；L为式VII中的任意一种：其中，各n独立为1-6之间的任意一个整数。本专利技术的优选化合物包括，但不限于：通式V所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物，如外消旋物，均包括在本专利技术的范围内。通式V所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本专利技术范围内。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式Ⅰ所示的一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A‑L‑BⅠ其中：所述的A是式Ⅱ所示的吡咯并吡啶酮类BET蛋白抑制剂或其衍生物；

【技术特征摘要】
1.如式Ⅰ所示的一种基于VHL配体诱导BET降解的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A-L-BⅠ其中：所述的A是式Ⅱ所示的吡咯并吡啶酮类BET蛋白抑制剂或其衍生物；所述的B是式Ⅲ所示的E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体；其中：R1、R4分别独立为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3和-C(CH3)3中的任意一种；R2、R3、R5～R9分别独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3和-CH2CH3中的任意一种；R10为C1-C6烷基、-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHCO2CH3、-NHCO2C2H5、-NHCO2C3H7、-NHCO2C4H9、-NHCO2CH(CH3)2、-SO2CH3和-SO2C2H5中的任意一种；X为未取代、-CH2-、-CO-、-C(H)(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)S(O)n和-(CH2)mN(Ra)-中的任意一种，其中m独立地是0或1，n独立地是0、1或2，Ra为H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、(C2-C3亚烷基)-OH和未取代的环丙基中的任意一种；R11为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基烷基、Rb和-(C1-C6亚烷基)-Rb中的任意一种，其中每一Rb独立为芳基、杂环、环烷基和环烯基中的任意一种，并且每一Rb独立为未取代或被1-5个Rc取代，其中Rc独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-COOH、-CO-取代单环芳基、-CO-取代单环杂环基、-取代单环芳基和-取代单环杂环基中的任意一种；R12为-H和C1-C6烷基中的任意一种；所述的L是连接臂，L为脂肪族链和芳香链中的任意一种。其中，连接臂L通过共价键与A和B相连。2.根据权利要求1所述的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物，其特征在于，所述的L为式Ⅳ所示的任意结构之一：其中，各n独立为1-10之间的任意一个整数。3.根据权利要求1所述的吡咯并吡啶酮类双功能分子化合物，其特征在于，所述的双功能分子化合物如式Ⅴ所示：其中：R5、R7～R9分别独立为-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3和-CH2CH3中的任意一种；R12为-H、C1-C6烷基中的任意一种；L为式Ⅵ中的任意一种：其中，各n独立为1-10之...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹鹏，张惠斌，张剑，魏清筠，周金培，郑培源，王涛，
申请(专利权)人：江苏省中医药研究院，中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32