一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法技术

技术编号:21907550 阅读:29 留言:0更新日期:2019-08-21 10:32
本发明专利技术涉及一种4‑取代基甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(Ⅰ)的简便制备方法。该方法利用二G取代基苯(Ⅱ)和式Ⅲ化合物于溶剂A和碱存在下缩合,水解得到式Ⅳ化合物,然后式Ⅳ化合物或式Ⅳ化合物的酯化产物和水合肼缩合制备4‑(吡啶‑4‑基)甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(ⅠA)或4‑(4‑氟‑3‑羧基苯基)甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(ⅠB),可用于制备瓦他拉尼和奥拉帕尼。本发明专利技术工艺流程简捷,反应重现性高,易于操作,产品稳定性好,纯度高。

A Simple Method for the Preparation of 4-Substituted Methyl-1-(2H) Phthalazinone

【技术实现步骤摘要】
一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法
本专利技术涉及一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,属于医药生物化工领域。
技术介绍
瓦他拉尼琥珀酸盐(Vatalanibsuccinate)是由诺华公司和先灵制药公司联合开发的用于治疗转移性结肠癌的药物,是一种新型可口服的选择性血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药,可有效地抑制血管内皮生长因子受体家族成员、血小板衍生生长因子受体,从而调控血管和淋巴管的生成,抑制肿瘤细胞的增殖。可以由瓦他拉尼碱制备瓦他拉尼琥珀酸盐、瓦他拉尼二盐酸盐或瓦他拉尼甲基磺酸盐等药效可以接受的其它形式的盐。瓦他拉尼碱的CAS号为[212141-54-3],中文名称为N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺或N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)二氮杂萘-1-胺。奥拉帕尼,英文名为Olaparib,商品名为Lynparza,CAS号为[763113-22-0],化学名称为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪,为阿斯利康公司研发的一种选择性的PARP1/2抑制剂,于2014年底获得美国FDA批准用于治疗卵巢癌,成为上市的首个PARP药物,通过阻断参与修复受损DNA的酶,并因此帮助杀死癌细胞而发挥作用。因奥拉帕尼已被证明是一种卵巢癌的维持治疗药物,可以延迟卵巢癌的复发,并可因此推迟进一步进行化疗的时间,从而改善患者的生活质量,奥拉帕尼已被列入澳洲药品福利计划(PBS)之内,号称为过去30年来治疗卵巢癌的一个最重要成果。另外奥拉帕尼于2017年10月17日,获得美国FDA的补充新药申请优先审评资格,可望在2018年第一季度获批新的适应症,用于治疗乳腺癌。开发瓦他拉尼和奥拉帕尼的制备方法具有重要意义,其中4-取代甲基-1-(2H)酞嗪酮,具体指4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)和4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB)分别是文献报道的用于制备瓦他拉尼和奥拉帕尼的关键中间体,相关化学结构式如下:文献J.Med.Chem.2000,43(12),2310-2323和中国药物化学杂志,2008,18(3),200-202使用2-苯并呋喃-1-(3H)酮为起始原料,与4-吡啶甲醛于强碱作用下发生加成、重排反应制备3-羟基-2(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮,然后与水合肼进行反应生成酞嗪酮环4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA),再由化合物ⅠA制备瓦他拉尼,描述为合成路线1如下。以上路线1制备4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)使用价格较高的原料4-吡啶甲醛与2-苯并呋喃-1-(3H)酮于强碱作用下反应,产品4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮收率不稳定,不利于瓦他拉尼的工业化生产。合成化学2013,21(3),364-366使用邻苯二甲酸酐和4-甲基吡啶于正十二烷溶剂中,氯化锌催化下,190℃反应24小时制备3-羟基-2(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮,收率最高可达90.6%,描述为以下合成路线2。该路线反应温度高时间长,工业化操作要求高,生产效率低。专利CN1788000和文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591提出了两种4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB)的制备方法,即由2-甲酰基苯甲酸与亚磷酸二甲酯于强碱作用下缩合制备(3-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃-l-基)膦酸二甲酯,然后于有机碱存在下和4-氟-3-氰基苯甲醛经Wittig反应制备1-(4-氟-3-氰基苯基)甲叉基-3-氧代-l,3-二氢异苯并呋喃,然后与水合肼缩合成环生成酞嗪酮环4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB),或由2-苯并呋喃-1-(3H)酮与4-氟-3-氰基苯甲醛于强碱作用下发生加成、重排反应制备3-羟基-2-(4-氟-3-氰基)苯基-1H-茚-1-酮和3-(4-氟-3-氰基)苯基甲叉基-2-苯并呋喃-1-(3H)酮的混合物,碱性条件下水解制备3-羟基-2-(4-氟-3-羧基)苯基-1H-茚-1-酮和2-(4-氟-3-羧基)苯基乙酰基苯甲酸的混合物,然后与水合肼进行反应生成酞嗪酮环4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB),再由ⅠB制备奥拉帕尼,描述为合成路线3如下。以上路线3制备所用原料2-甲酰基苯甲酸和亚磷酸二甲酯价格高,废水量大,2-苯并呋喃-1-(3H)酮法收率不稳定,不利于奥拉帕尼的工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法。该方法流程简捷、原料价廉易得、重现性好,适于工业化生产。本专利技术所述的4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮是指4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)、4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB),分别用于制备瓦他拉尼和奥拉帕尼。本专利技术所述的化合物名称后面括号内编号与结构式标号相同,为表达简洁,化合物(某)和式某化合物代表同一种化合物。例如:二G取代基苯(Ⅱ)具有式Ⅱ所示结构,也称为化合物Ⅱ。式Ⅳ化合物:2-取代基乙酰基苯乙酸(Ⅳ);式Ⅴ化合物:式Ⅳ化合物的酯化产物;式Ⅰ化合物:4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ)。本专利技术的技术方案如下:一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中、碱存在下,使二G取代基苯(Ⅱ)和式Ⅲ化合物缩合反应,然后加水进行水解反应,得式Ⅳ化合物;(2)利用水合肼,和式Ⅳ化合物或式Ⅳ化合物的酯化物缩合,按以下两种途径制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ):途径1:使式Ⅳ化合物与水合肼加热缩合制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ);或,途径2:于溶剂B中,式Ⅳ化合物和醇经酯化反应制备式Ⅴ化合物,然后再和水合肼缩合制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ);所述溶剂B为的醇和共沸试剂的混合物;其中,G为CN、COOR或2G为-COOOC-,R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph;式Ⅲ化合物中,Ar为吡啶-4-基或4-氟-3-氰基苯基;其中,A:当式Ⅲ化合物中Ar为吡啶-4-基时,式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅰ化合物中的Ar为吡啶-4-基;B:当式Ⅲ化合物中Ar为4-氟-3-氰基苯基时,式Ⅳ化合物中的Ar为4-氟-3-羧基苯基,式Ⅴ化合物中的Ar为4-氟-3-烷氧基羰基苯基。本专利技术中部分化合物结构式描述如下:式Ⅲ化合物中Ar为吡啶-4-基时,式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅰ化合物结构式描述如下:式Ⅲ化合物中Ar为4-氟-3-氰基苯基时,式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅰ化合物结构式描述如下:R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph,R′为-H、-CH3、-C2H5。当式Ⅱ化合物中2G为-COOOC-时,化合物Ⅱ为邻苯二甲酸酐。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊酮、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或其组合;所述溶剂A和二G取代基苯(Ⅱ)的质量比为(2-20):1;优选的,所述溶剂A和二G取代基苯(Ⅱ)的本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种4‑取代基甲基‑1‑(2H)酞嗪酮的简便制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中、碱存在下,使二G取代基苯(Ⅱ)和式Ⅲ化合物缩合反应,然后加水进行水解反应,得式Ⅳ化合物;(2)利用水合肼,和式Ⅳ化合物或式Ⅳ化合物的酯化物缩合,按以下两种途径制备4‑取代基甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(Ⅰ):途径1:使式Ⅳ化合物与水合肼加热缩合制备4‑取代基甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(Ⅰ);或,途径2:于溶剂B中,式Ⅳ化合物和醇经酯化反应制备式Ⅴ化合物,然后再和水合肼缩合制备4‑取代基甲基‑1‑(2H)酞嗪酮(Ⅰ);所述溶剂B为的醇和共沸试剂的混合物;

【技术特征摘要】
1.一种4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,包括步骤:(1)于溶剂A中、碱存在下,使二G取代基苯(Ⅱ)和式Ⅲ化合物缩合反应,然后加水进行水解反应,得式Ⅳ化合物;(2)利用水合肼,和式Ⅳ化合物或式Ⅳ化合物的酯化物缩合,按以下两种途径制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ):途径1:使式Ⅳ化合物与水合肼加热缩合制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ);或,途径2:于溶剂B中,式Ⅳ化合物和醇经酯化反应制备式Ⅴ化合物,然后再和水合肼缩合制备4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮(Ⅰ);所述溶剂B为的醇和共沸试剂的混合物;其中,G为CN、COOR或2G为-COOOC-,R为-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CH2Ph;式Ⅲ化合物中,Ar为吡啶-4-基或4-氟-3-氰基苯基;其中,A:当式Ⅲ化合物中Ar为吡啶-4-基时,式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅰ化合物中的Ar为吡啶-4-基;B:当式Ⅲ化合物中Ar为4-氟-3-氰基苯基时,式Ⅳ化合物中的Ar为4-氟-3-羧基苯基,式Ⅴ化合物中的Ar为4-氟-3-烷氧基羰基苯基。2.如权利要求1所述的4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,其特征在于步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊酮、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或其组合;优选的,所述溶剂A和二G取代基苯(Ⅱ)的质量比为(2-20):1;更优选的,所述溶剂A和二G取代基苯(Ⅱ)的质量比为(5-10):1。3.如权利要求1所述的4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述二G取代基苯(Ⅱ)选自邻苯二甲腈、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二异丙酯、邻苯二甲酸二叔丁酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二仲丁酯或邻苯二甲酸酐。4.如权利要求1所述的4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的简便制备方法,其特征在于步骤(1)中,所述式Ⅲ化合物的Ar为4-吡啶基时,式Ⅲ化合物选自吡啶-4-乙腈、吡啶-4-乙酸甲酯、吡啶-4-乙酸乙酯、吡啶-4-乙酸异丙酯、吡啶-4-乙酸叔丁酯或吡啶-4-乙酸苄酯;所述式Ⅲ化合物的Ar为4-氟-3-氰基苯基时,式Ⅲ化合物选自4-氟-3-氰基苯乙腈、4-氟-3-氰基苯乙酸甲酯、4-氟-3-氰基苯乙酸乙酯、4-氟-3-氰基苯乙酸异丙酯、4-氟-3-氰基苯乙酸叔丁酯...

【专利技术属性】
技术研发人员:戚聿新鞠立柱张明峰吕强三李艳平
申请(专利权)人:新发药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东,37

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