一种泰拉霉素的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种泰拉霉素的合成方法。以二氢高红霉素为起始原料，经过Cbz‑Cl保护后通过Pfitzner‑Moffatt氧化得到相应二氢高红霉素醛，再经过Corey‑Chaykovsky环氧化，最后环氧化合物在催化剂作用下与正丙胺发生开环加成，同时发生胺解脱保护得到泰拉霉素。该方法避免了原工艺氧化和环氧化时超低温反应，反应条件较为温和；脱保护使用醇解保护基团，避免了加氢脱保护基工艺，降低了安全风险和生产成本，易于工业化生产。

A synthetic method of terramycin

【技术实现步骤摘要】
一种泰拉霉素的合成方法
本专利技术属于化学或药物化学领域，具体涉及一种泰拉霉素的合成方法。
技术介绍
泰拉霉素(Tulathromycin)别名图拉霉素，土拉霉素，其注册商品名为瑞可新，从结构上属于大环氮杂内脂类化合物，主要应用为广谱抗生素及抗原生物药剂。由于泰拉霉素具有易吸收、生物活性高、残留量低、分解半衰期长、水溶性好、成剂方便等优点，成为今年来的研究热点。泰拉霉素化学名称为(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(烯胺基)甲基]-a-L-核-己吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。泰拉霉素的化学结构较为复杂，具有10个手性中心。由于其含有五个羟基、三个胺基及一个大环内脂基，导致泰拉霉素具有较好的水溶性，及弱碱性，这一特性使得泰拉霉素能够穿透细菌的细胞膜，抑制细菌的转肽过程，从而达到抗原的作用。泰拉霉素的结构式如下所示：泰拉霉素为辉瑞制药于1999年开发上市，泰拉霉素对肺炎放线杆菌，巴氏杆菌、副嗜血杆菌、博德杆菌等病菌具有较强的抗原性，主要用于大型牲畜呼吸系统疾病，胸膜肺炎，支原体、支气管败血症等症状的治疗。我国农业部于2008年5月在第957号公告中允许泰拉霉素做为注射剂在国内使用。泰拉霉素由于其结构的复杂性，合成难度较大。辉瑞公司的专利US6329345、US6420536以去甲基阿奇霉素为起始原料，使用氯甲酸苄酯对羟基进行保护后，随后进行Swern氧化以及Corey-Chaykovsky环氧化得到环氧化合物化合物，再经过加氢脱保护，以及正丙胺加成总共6步反应得到泰拉霉素。辉瑞泰拉霉素的合成路线如下所示：该工艺由于Swern氧化以及Corey-Chaykovsky环氧化的反应条件比较苛刻(反应温度小于-80℃)，导致泰拉霉素合成成本高，不易放大生产；同时加氢过程中，由于前一步氧化过程中有二甲硫醚的生成，导致催化剂钯碳用量较大(用量为环氧化合物同等质量)，工业生产无法放大，生产成本高。鉴于上述目前甲苯咪唑转型工艺的缺点，开发一种反应条件温和，步骤少，收率高、适于生产的泰拉霉素合成方法还有待于进一步探索研究。
技术实现思路
针对上述路线的种种缺点，本专利技术的目的在于提供一种反应条件较为温和，步骤少，收率高、适于生产的泰拉霉素合成方法，具体技术方案如下：一种泰拉霉素的合成方法，经由下述化学反应方程式进行：上述反应方程式具体制备步骤如下：(1)羟基保护：采用二氢高红霉素(化合物1)为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，三乙胺作为缚酸剂催化下，0-5℃下滴加保护剂氯甲酸酯二氯甲烷溶液发生缩合反应，保温反应2-3h，反应液经过水淬灭，静置，分层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物2；其中保护剂的R取代基为对硝基苄基、对甲基苄基、苄基、烯丙基为中的至少一种；(2)氧化：在有机溶剂中，将化合物2的羟基在催化剂作用下，通过氧化剂A进行Pfitzner-Moffatt氧化使其变为羰基，反应液经过水淬灭，静置，分层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，再加入二氯甲烷和甲基叔丁基醚溶解，滴加三氟乙酸在25℃成盐，经抽滤后得到化合物3；(3)环氧化：化合物3在二氯甲烷中经过碳酸钾游离，分层，无水硫酸钠干燥，在有机溶剂中，在碱性条件下通过氧化剂B进行Corey环氧化，将化合物3氧化成环氧化合物(化合物4)；(4)胺解、脱保护基：在有机溶剂中，将化合物4在催化剂作用下与正丙胺发生开环加成，同时发生胺解脱保护得到泰拉霉素(化合物5)粗品，经过磷酸成盐，在水和二氯甲烷中经过碳酸钾游离，分层，减压浓缩，加入化合物4重量比3.4-4.0倍的丙酮析晶，得到泰拉霉素(化合物5)精品。其中，反应步骤(1)中，二氯甲烷用量为二氢高红霉素重量的8-10倍，三乙胺的用量为二氢高红霉素摩尔比1.0-1.2倍。反应步骤(2)中，氧化剂A为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯铬酸吡啶盐、三氟乙酸中的至少一种，氧化剂A与化合物2的摩尔比为3～5：1；有机溶剂为二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，有机溶剂与化合物2的重量比为3～8：1；催化剂为三氟乙酸吡啶；减压浓缩后加入的二氯甲烷用量为入化合物2重量比1.3倍，甲基叔丁基醚的用量为化合物2重量比2.6倍，三氟乙酸的用量为化合物2摩尔比2倍；反应步骤(2)的反应温度为0～25℃，反应时间为10～15h。反应步骤(3)中，所述的氧化剂B为三甲基碘化亚砜，三甲基溴化亚砜，三甲基氯化亚砜中的至少一种，氧化剂B与化合物3的摩尔比为1～1.5：1；所述的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、丁基锂、叔丁基锂中的至少一种，碱量与化合物3的摩尔比为1.1～1.8：1；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷中的至少一种，有机溶剂与化合物3的重量比为5～10:1；所述的水用量为化合物3重量比4.0-5.0倍；所述的二氯甲烷用量为化合物3重量比6.5-8倍；所述的碳酸钾用量为化合物3摩尔比3.0-4.5倍；反应步骤(3)的反应温度为-20～0℃，反应时间为2～4h。反应步骤(4)中所述的催化剂为碘化钾、碘化钠、碳酸钾、碳酸钠、氯化钾、氯化钠中的至少一种，催化剂与化合物4的摩尔比为3～5:1；化合物4与正丙胺的摩尔比为1:20～40；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，有机溶剂与化合物4的重量比为5～10：1；所述的磷酸用量为化合物4重量比1.0-1.5倍；所述的水用量为化合物4重量比9.0-12.0倍；所述的二氯甲烷用量为化合物4重量比9.0-12.0倍；所述的碳酸钾用量为化合物4重量比0.5-0.65倍；反应步骤(4)的反应温度为60～80℃，反应时间为16～18h。本专利技术的有益效果在于：1)本专利技术提供了一种泰拉霉素的合成方法，改进了化合物2氧化为化合物3的氧化方法，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等氧化剂进行氧化，该方法反应条件较为温和(0～25℃)，避免了原工艺中的低温反应(-70～-80℃)，降低了工业生产的生产难度。2)本专利技术使用Corey环氧化氧化剂三甲基碘化亚砜进行环氧化，该方法反应条件较为温和(-20～0℃)，避免了原工艺中的低温反应(-70～-80℃)，降低了工业生产的生产难度。3)改进了脱保护方法，脱保护使用醇解保护基团，避免了加氢脱保护基工艺，降低了安全风险和生产成本，易于工业化生产。4)本专利技术提供了一种泰拉霉素的合成方法，总收率达到50.0％以上，HPLC含量大于99.0％，单杂小于0.5％，且工艺稳定。附图说明图1为泰拉霉素质谱谱图。图2为化合物4质谱谱图。具体实施方式下述通过具体的实施例，对本专利技术做详细的描述，以下实施例用于解释本专利技术，而不是对本专利技术的限制。实施例11)制备化合物2：在1L反应瓶中加入50g(68mmol)二氢高红霉素，500g二氯甲烷和8.2g三乙胺，N2置换三次，0℃滴加17g(82mmo本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泰拉霉素的合成方法，其特征在于：经由下述化学反应方程式制备：

【技术特征摘要】
1.一种泰拉霉素的合成方法，其特征在于：经由下述化学反应方程式制备：上述反应方程式具体制备步骤如下：(1)羟基保护：采用二氢高红霉素(化合物1)为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，三乙胺作为缚酸剂催化下，0-5℃下滴加保护剂氯甲酸酯二氯甲烷溶液发生缩合反应，保温反应2-3h，反应液经过水淬灭，静置，分层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物2；其中保护剂的R取代基为对硝基苄基、对甲基苄基、苄基、烯丙基为中的至少一种；(2)氧化：在有机溶剂中，将化合物2的羟基在催化剂作用下，通过氧化剂A进行Pfitzner-Moffatt氧化使其变为羰基，反应液经过水淬灭，静置，分层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，再加入二氯甲烷和甲基叔丁基醚溶解，滴加三氟乙酸在25℃成盐，经抽滤后得到化合物3；(3)环氧化：化合物3在水和二氯甲烷中经过碳酸钾游离，分层，无水硫酸钠干燥，在有机溶剂中，在碱性条件下通过氧化剂B进行Corey环氧化，将化合物3氧化成环氧化合物(化合物4)；；(4)胺解、脱保护基：在有机溶剂中，将化合物4在催化剂作用下与正丙胺发生开环加成，同时发生胺解脱保护得到泰拉霉素(化合物5)粗品，经过磷酸成盐，在水和二氯甲烷中经过碳酸钾游离，分层，减压浓缩，加入化合物4重量比3.4-4.0倍的丙酮析晶，得到泰拉霉素(化合物5)精品。2.根据权利要求1所述一种泰拉霉素的合成方法，其特征在于：反应步骤(1)中，所述的二氯甲烷用量为二氢高红霉素重量的8-10倍，三乙胺的用量为二氢高红霉素摩尔比1.0-1.2倍。3.根据权利要求1所述一种泰拉霉素的合成方法，其特征在于：反应步骤(2)中，所述的氧化剂A为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯铬酸吡啶盐、三氟乙酸中的至少一种，氧化剂A与化合物2的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建民，苏文杰，王学成，戴海涯，王东岳，
申请(专利权)人：常州齐晖药业有限公司，内蒙古齐晖化学有限公司，连云港市亚晖医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32