一种酰肼类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种酰肼类化合物，其特征在于，所述化合物具有以下式I所示的结构：其中，Ar1、Ar2分别独立的选自：芳基、嗪基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、芳基、苯基、哌嗪基、哌啶基、哌嗪基、式9所示的‑C13H9；且，Ar1、Ar2中有且只有一个是苯基；Ar1上有m个取代基R1，Ar2上有n个取代基R2。m＝0‑3，n＝0‑3。如果有多个取代基R1、R2，那么多个取代基R1和R2之间相互独立，可以选择相同，也可以选择不同的取代基；R1和R2各自独立的选自：卤素、羟基、氰基、C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、氨基、C1‑C3烷基取代氨基、C1‑C3烷基二取代氨基、全氟C1‑C3烷基、氟取代C1‑C3烷氧基。

An Acylhydrazide Compound

【技术实现步骤摘要】
一种酰肼类化合物
本专利技术涉及一种酰肼类化合物，特别涉及一种甲酰肼类化合物，属于生物医药

技术介绍
21世纪新的药物化合物研究重点将逐渐发展到精密合成的小分子药物化合物，不同的小分子药物化合物根据其具体的空间构型不同，可以对不同的生物靶点产生优秀的选择性，进而使得生物体发生免疫应答，亦或者对治病微生物产生直接的杀灭作用。小分子化合物的结构设计，与其空间立体结构、电子云分布、活性基团空间排布等都是药物化合物能否发挥预期的药效的关键所在。如何设计出具有良好的活性的小分子药物化合物是生物医药领域发展的重中之重，小分子化合物的筛选工作与多方面的因素都有密切联系，只有通过科学试验找出最佳活性的小分子化合物才能够更好的为人类生命财产提供更好的保障。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中小分子药物化合物进一步深入研究，提供了一种酰肼类化合物，该酰肼类化合物对于多种肿瘤细胞均具有良好的抑制/杀灭作用，具有制备新型抗肿瘤细胞药物。同时本专利技术还提供了制备该化合物的方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：一种酰肼类化合物，所述化合物具有以下式I所示的结构：其中，Ar1、Ar2分别独立的选自：芳基、嗪基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、芳基、苯基、哌嗪基、哌啶基、哌嗪基、式9所示的-C13H9。且，Ar1、Ar2中有且只有一个是苯基。Ar1上有m个取代基R1，Ar2上有n个取代基R2。m＝0-3，n＝0-3。如果有多个取代基R1、R2，那么多个取代基R1和R2之间相互独立，可以选择相同，也可以选择不同的取代基。R1和R2各自独立的选自：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基取代氨基、C1-C3烷基二取代氨基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。本专利技术的酰肼类化合物对Skp2-Skp1复合物形成表现出强烈的抑制作用，体内外p27泛素化实验表明，酰肼类化合物可以抑制Skp2介导P27的泛素化。遗传和药理学Skp2抑制可通过调节非p53依赖性细胞衰老，Akt磷酸化介导的有氧糖酵解或细胞凋亡来减弱癌细胞的增殖和存活，有效抑制肿瘤细胞生长。优选地，R1有m个，m＝0-3；R2有n个，n＝0-3。优选地，R1和R2中至少有一个是羟基或C1-C3烷氧基。优选地，取代基R2有两个(即n＝2)，且其中有且只有一个为羟基。进一步，其中，Ar1是苯基、吡啶基，Ar2是吡唑基、咪唑基。优选地，R1是C1-C3烷氧基、卤素。优选地，R2是优选地，m＝0-2，n＝0-2；优选地，m＝1-2，n＝0-2。进一步，其中Ar1是苯基，Ar2是咪唑基或吡唑基。Ar1上有m个取代基R1，m＝0-3；R1选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。进一步，其中Ar1是噻吩基或呋喃基，Ar2是苯基。Ar1上有m个卤素原子取代，m＝0-1；Ar2上有取代基R2，R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。进一步，其中Ar1是吡啶基，Ar2是苯基。Ar2上有n个取代基R2，n＝0-2；R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基。进一步，其中，Ar1是其中p＝1-2；Ar2是苯基。Ar2上有n个取代基R2，n＝0-2；R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟取代C1-C3烷氧基。进一步，其中Ar1是萘基，Ar2是苯基。Ar2上有n个取代基R2，n＝0-2；R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。进一步，更具体的来说，本专利技术所述化合物是以下化合物之一：更优选地，选择以下酰肼类化合物：本专利技术的另一目的是提供一种合成制备上述化合物的方法，通过市售的常规原料试剂成分，通过容易实现的合成条件，合成得到相应的目标化合物产物。一种合成上述酰肼类化合物的方法，包括以下步骤：(1)将R1-COOH(产物中Ar1基团对应的原料)，用有机溶剂溶解(如乙酸乙酯、甲醇)，加入对硝基苯酚和DCC，40-80℃加热搅拌反应2-5小时；(2)反应完全后，过滤，滤液旋转蒸干，用无水乙醇溶解，加入水合肼，搅拌，40-80℃反应1-4小时，旋转蒸干。(3)将步骤2产物和醛类衍生物(如2,4-二羟基苯甲醛，产物中Ar2基团对应的原料)用甲醇溶解，40-65℃反应1-6小时，反应完全后，旋转蒸干，甲醇重结晶，得到目标产物(酰肼类化合物)。本专利技术同时还提供了另外一种制备上述酰肼类化合物的方法。一种合成上述酰肼类化合物的方法，包括以下步骤：(1)将R1-COOH(产物中Ar1基团对应的原料)，用有机溶剂溶解(如乙酸乙酯、甲醇)，搅拌状态下加入0.5-2wt％的浓硫酸，40-65℃加热搅拌2-4小时，反应完全后，调节pH至中性。(2)步骤1所得物料中加入水合肼，40-65℃加热搅拌1-3小时；完成完全后，降温至0-4℃析出沉淀物，过滤，沉淀物用水洗涤1-4次，真空干燥。(3)步骤2所得产物和醛类衍生物(产物中Ar2基团的原料)，加入有机溶剂溶解，0-65℃搅拌状态下加入无机酸，搅拌反应完全；过滤收集沉淀物，用小分子醇(C1-C5醇)洗涤1-4次，真空干燥，得到目标产物(酰肼类化合物)。本专利技术的另一目的请求保护上述酰肼类化合物在治疗肿瘤疾病的药物中的应用。上述应用是将式Ⅰ所示酰肼类化合物、或其生物学可接受的盐，作为活性成分。进一步，还可以是将式Ⅰ所示酰肼类化合物、或其生物学可接受的盐，作为药物活性成分之一，和其他治疗肿瘤疾病的药物活性成分配伍应用。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：1、本专利技术提供了一种化合物，可以有效的抑制肿瘤细胞的生长，应用于多种人体自身细胞异常生长导致的肿瘤疾病的治疗和预防。2、本专利技术酰肼类化合物经过计算机辅助设计，能够很好的和生物体内配体靶点相互作用，发挥出优秀的肿瘤抑制作用，达到杀灭肿瘤细胞的效果。3、本专利技术同时还提供合成所述酰肼类化合物的方法，使得化合物能够具有更加容易进行合成制备，得到相应的活性化合物成分。附图说明：图1是酰肼类化合物AAAB2核磁共振1H-NMR图。图2是酰肼类化合物AAAB2的TOFMSES图谱。图3是酰肼类化合物AAAB3核磁共振1H-NMR图。图4是酰肼类化合物AAAB3的TOFMSES图谱。图5是酰肼类化合物AAAB4核磁共振1H-NMR图。图6是酰肼类化合物AAAB37核磁共振1H-NMR图。图7是酰肼类化合物AAAC37核磁共振1H-NMR图。图8是酰肼类化合物AAAC37的TOFMSES图谱。图9是酰肼类化合物AAAC54核磁共振1H-NMR图。图10是酰肼类化合物AAAC54的TOFMSES图谱。图11是酰肼类化合物AAAD42核磁共振1H-NMR图。图12是酰肼类化合物AAAE37核磁共振1H-NMR图。图13是酰肼类化合物AAAF44核磁共振1H-NMR图。图14是酰肼类化合物AAAF44的TOFMSES图谱。图15是酰肼类化合物AAAC49核磁共振1H-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酰肼类化合物，其特征在于，所述化合物具有以下式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种酰肼类化合物，其特征在于，所述化合物具有以下式I所示的结构：其中，Ar1、Ar2分别独立的选自：芳基、嗪基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、苯基、萘基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、芳基、苯基、哌嗪基、哌啶基、哌嗪基、式9所示的-C13H9；且，Ar1、Ar2中有且只有一个是苯基；Ar1上有m个取代基R1，Ar2上有n个取代基R2。m＝0-3，n＝0-3。如果有多个取代基R1、R2，那么多个取代基R1和R2之间相互独立，可以选择相同，也可以选择不同的取代基；R1和R2各自独立的选自：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3烷基取代氨基、C1-C3烷基二取代氨基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。2.根据权利要求1所述酰肼类化合物，其特征在于，R1和R2中至少有一个是羟基或C1-C3烷氧基。3.根据权利要求1所述酰肼类化合物，其特征在于，其中，Ar1是苯基，Ar2是咪唑基或吡唑基；Ar1上有m个取代基R1，m＝0-3；R1选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。4.根据权利要求1所述酰肼类化合物，其特征在于，其中Ar1是噻吩基或呋喃基，Ar2是苯基。Ar1上有m个卤素原子取代，m＝0-1；Ar2上有取代基R2，R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基。5.根据权利要求1所述酰肼类化合物，其特征在于，其中Ar1是吡啶基，Ar2是苯基。Ar2上有n个取代基R2，n＝0-2；R2选自：卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、全氟C1-C3烷基、氟取代C1-C3烷氧基、C1-C3烷基氨基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：师健友，童荣生，
申请(专利权)人：四川省人民医院，
类型：发明
国别省市：四川,51