流感病毒复制抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一类作为流感病毒复制抑制剂的化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。

Influenza virus replication inhibitors and their applications

【技术实现步骤摘要】
流感病毒复制抑制剂及其用途专利
本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为流感病毒复制抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗流感中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂。
技术介绍
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。流行性感冒病毒在免疫力较弱的老人与小孩及一些免疫失调的病人会引起较严重的症状，如肺炎或是心肺衰竭等。流感病毒最早是在1933年由英国人威尔逊·史密斯(WilsonSmith)发现的，他称为H1N1。H代表血凝素；N代表神经氨酸酶。数字代表不同类型。流感病毒自发现以来已在全球范围内造成多次大流行，十年左右会产生一次爆发流行，在全球范围内造成巨大的损失。流感病毒流行每年可导致25万到50万例死亡，300万到500万重病例，全球共有约5％到15％的人被感染。每次大流行均因在人类中有新病毒株的出现。通常，这些新菌株由现有流感病毒从其他动物物种向人类的传播引起。流感病毒是正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)的RNA病毒，属于流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒主要分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。三型病毒具有相似的生化和生物学特征。病毒颗粒直径为80-120nm，并且通常近似球体，但可能出现丝状形式。病毒由三层构成，内层为病毒核衣壳，含核蛋白(NP)、P蛋白和RNA。NP是可溶性抗原(S抗原)，具有型特异性，抗原性稳定。P蛋白(P1、P2、P3)可能是RNA转录和复制所需的多聚酶。中层为病毒囊膜，由一层类脂体和一层膜蛋白(MP)构成，MP抗原性稳定，也具有型特异性。外层为两种不同糖蛋白构成的辐射状突起，即血凝素(hemagglutinin,H)和神经氨酸酶(neuraminidase,N)。H能引起红细胞凝集，是病毒吸咐于敏感细胞表面的工具，N则能水解粘液蛋白，水解细胞表面受体特异性糖蛋白末端的N-乙酰神经氨酸，是病毒复制完成后脱离细胞表面的工具。H和N均有变异特性，故只有株特异的抗原性，其抗体具有保护作用。A型流感病毒属有1个物种，A型流感病毒。野生水鸟是大量A型流感病毒的天然宿主。有时，病毒传播至其它物种并且可引起家禽中的毁灭性爆发或导致人类流感大流行。3种流感类型中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。根据对这些病毒的抗体反应，可将A型流感病毒细分为不同血清型。以已知人类大流行死亡人数排序，已确认人类血清型为：H1N1(1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亚洲流感)、H3N2(1968年引起香港流感)、H5N1(2007-08流感季的大流行威胁)、H7N7(具有罕见的动物传染病潜能)、H1N2(在人类和猪中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。B型流感病毒属有1个物种，B型流感病毒，其常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。这种类型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突变，因此遗传多样性低，仅有一种B型流感血清型。由于这种抗原多样性的缺乏，通常人类在早年即获得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突变足以使不可能持久免疫。但其抗原变化率低，合并其受限宿主变化(抑制跨物种抗原转变)，确保不会发生B型流感大流行。C型流感病毒属有1个物种，C型流感病毒，其多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。对于病毒而言不同寻常的是，其基因组并非单一片段的核酸；相反，基因组含有7个或8个片段的负义RNA。A型流感基因组编码11种蛋白质：血凝素(H)、神经氨酸酶(N)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP)、PA、PB1、PB1-F2和PB2。H和N是病毒颗粒外部的大分子糖蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，而NA涉及通过裂解与成熟病毒颗粒结合的糖从而感染细胞释放子代病毒。因此，这些蛋白质已成为抗病毒药物的目标。而且，这些蛋白质是可产生的抗体的抗原。根据对H和N的抗体反应将A型流感病毒分为亚型，形成例如H5N1中H和N区别的基础。接种疫苗和使用抗病毒药物是应对流感大流行的重要手段，然而由于流感病毒抗原变异能力强，在大流行前基本上不可能大规模生产疫苗。目前可用的抗病毒治疗剂M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir)、帕拉米韦(Peramivir)和拉尼米韦(Laninamivir)。然而，对于所有这些药物，流感病毒已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。具有新的作用机理的新的抗流感剂法匹拉韦(Favipiravir)已上市，它是通过抑制流感病毒的RNA聚合酶以此来靶向抑制病毒基因复制来达到抗病毒的作用，但其治疗效果以及流感病毒对它的抗药性仍有待证明，通过这种作用机理治疗流感的其他化合物仍是科学家迫切需要开发的。专利技术概要本专利技术提供了一类作为流感病毒RNA聚合酶抑制剂的新化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒感染疾病的药物的用途。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中环A、U5、R7、R8、R9和W具有如本专利技术所述的定义。在一些实施方案中，环A为以下子结构式：U1为N或CR1；U2为N或CR2；U3为N或CR3；U4为N或CR4；U5为N或CR5；R1、R2、R3、R4和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；L为-(CRL1RL2)t-、-C(＝O)-(CRL1RL2)q-、-S(＝O)-(CRL1RL2)q-、-S-(CRL1RL2)q-或-O-(CRL1RL2)q-；t为0、1、2、3、4、5或6；q为0、1、2、3、4、5或6；RL1和RL2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或RL1、RL2和与它们相连的碳原子一起形成羰基；或RL1、RL2和与它们相连的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6个原子组成的杂环；RS为F、Cl、Br、CN、NO2、-ORS2、-NRS3RS4、-OC(＝O)RS1、-O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2018.02.07 CN 20181012124581.一种化合物，其为式(I)所示化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：环A为以下子结构式：U1为N或CR1；U2为N或CR2；U3为N或CR3；U4为N或CR4；U5为N或CR5；R1、R2、R3、R4和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；L为-(CRL1RL2)t-、-C(＝O)-(CRL1RL2)q-、-S(＝O)-(CRL1RL2)q-、-S-(CRL1RL2)q-或-O-(CRL1RL2)q-；t为0、1、2、3、4、5或6；q为0、1、2、3、4、5或6；RL1和RL2各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或RL1、RL2和与它们相连的碳原子一起形成羰基；或RL1、RL2和与它们相连的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6个原子组成的杂环；RS为F、Cl、Br、CN、NO2、-ORS2、-NRS3RS4、-OC(＝O)RS1、-OC(＝O)ORS2、-C(＝O)RS1、-C(＝O)ORS2、-C(＝O)NRS3RS4、-NRS5C(＝O)RS1、-OP(＝O)(ORS2)2、-OP(＝O)(O-C1-6亚烷基-OC(＝O)RS1)2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基Rx所取代，条件是RS不为四氢吡喃基；RS1、RS2、RS3、RS4和RS5各自独立地为H、D、钠、钾、OH、NH2、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基Rx所取代；或RS3、RS4和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环或5-8个原子组成的杂芳环，其中所述3-8个原子组成的杂环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基Rx所取代；R5和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、NO2、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；R7为-ORb、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基或(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12碳环基、C3-12碳环基-C1-4亚烷基、3-12个原子组成的杂环基、(3-12个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-16个原子组成的杂芳基和(5-16个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；或R5、R7和与它们各自相连的碳原子一起，或R7、R8和与它们各自相连的碳原子一起，形成C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-10个原子组成的杂芳环，其中所述C3-12碳环、3-12个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-10个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Ry所取代；各Rx和Ry独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、RbO-C1-4亚烷基、RdRcN-C1-4亚烷基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-ORb、-NRcRd、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、RbO-C1-4亚烷基或RdRcN-C1-4亚烷基；R9为H、D或任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、CN、NO2或-ORb的取代基所取代的C1-6烷基；W为以下子结构式：n为0、1、2、3或4；各Rw独立地为D、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORg、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-OC(＝O)Rh、-C(＝O)O-C1-6亚烷基-OC(＝O)ORg、-C(＝O)NRcRd、-NReC(＝O)Ra、-NReC(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rf、-S(＝O)2NReC(＝O)Ra、-S(＝O)2NRcRd、(RbO)2P(＝O)-C0-2亚烷基、-ORb、RbO-C1-2亚烷基、RdRcN-C1-2亚烷基、C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基或5-6个原子组成的杂环基，其中所述C1-6烷基、5-6个原子组成的杂芳基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、CN、N3、＝O、NO2、-ORb、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为H、D、钠、钾、羟基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、C3-6碳环基-C1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；或Rc、Rd和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述3-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A为以下子结构式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述RS为F、Cl、Br、CN、NO2、-ORS2、-NRS3RS4、-OC(＝O)RS1、-OC(＝O)ORS2、-C(＝O)RS1、-C(＝O)ORS2、-C(＝O)NRS3RS4、-NRS5C(＝O)RS1、-OP(＝O)(ORS2)2、-OP(＝O)(O-C1-4亚烷基-OC(＝O)RS1)2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代，条件是RS不为四氢吡喃基；RS1、RS2、RS3、RS4和RS5各自独立地为H、D、钠、钾、OH、NH2、C1-4卤代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基或(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂环基、(5-6个原子组成的杂环基)-C1-2亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-2亚烷基、5-6个原子组成的杂芳基和(5-6个原子组成的杂芳基)-C1-2亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代；或RS3、RS4和与它们相连的氮原子一起，形成5-6个原子组成的杂环或5-6个原子组成的杂芳环，其中所述5-6个原子组成的杂环和5-6个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个Rx所取代。4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述RS为F、Cl、Br、CN、NO2、-ORS2、-NRS3RS4、-OC(＝O)RS1、-OC(＝O)ORS2、-C(＝O)RS1、-C(＝O)ORS2、-C(＝O)NRS3RS4、-NHC(＝O)RS1、-OP(＝O)(ORS2)2、-OP(＝O)(O-CH2-OC(＝O)RS1)2、-OP(...

【专利技术属性】
技术研发人员：任青云，唐昌华，殷俊俊，王叶俊，易凯，雷义波，张英俊，S·戈尔德曼，严欢，聂飚，许娟，陈建萍，陈允甫，章维红，程立军，叶韦良，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44