苯基砜衍生物及其在药物上的应用制造技术

本发明专利技术公开了苯基砜衍生物及其在药物上的应用，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的苯基砜衍生物以及包含该类化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在制备治疗与5‑HT6受体有关的疾病，特别是阿尔茨海默症的药物中的用途。

Phenyl Sulfone Derivatives and Their Applications in Drugs

【技术实现步骤摘要】
苯基砜衍生物及其在药物上的应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及用于治疗阿尔茨海默症的化合物、包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是可以作为5-HT6受体拮抗剂的苯基砜衍生物。
技术介绍
多种中枢神经系统(CNS)疾病例如焦虑、抑郁等均与神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的紊乱有关。5-羟色胺(5-HT)作为脑中主要的调节性神经递质，其功能是通过大量受体家族介导的，这些受体家族包括5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7。基于脑中高水平的5-HT6受体及其研究，人们已经提出5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中发挥作用。具体而言，人们已经确定5-HT6选择性配体对某些中枢神经系统(CNS)病症有潜在治疗作用，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默症、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏和食欲过盛)、惊恐发作、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、滥用药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂类)引起的脱隐性脑综合征、精神分裂症以及与脊柱创伤或头部损伤有关的病症(如脑积水)。预计所述5-HT6选择性配体还可用于治疗某些胃肠类疾病(如功能性肠病)(参见例如Roth，B.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,268，1403-14120页(1994)、Sibley，D.R.等，Mol,Pharmacol.,43，320-327(1993)、A.J.Sleight等，Neurotransmission，11，1-5(1995)和Sleight，A.J.等，SerotoninIDResearchAlert，1997，2(3)，115-8)。研究发现，在记忆和认知过程中，5-HT6选择性拮抗剂可明显地提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上激素、多巴胺或5-HT6的水平。这种特定神经化学物质的选择性升高强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.，BritishJournalofPharmacology，2000，130(1)，23-26)。而且，人们用选择性5-HT6拮抗剂对动物的记忆和学习进行了研究并产生了积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.，SocietyofNeuroscience，Abstracts，2000，26，680)。此外，5-HT6拮抗剂提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience，1998，18(5)，5901-5907)，因而5-HT6配体对儿童和成年人的注意力缺陷症有潜在的治疗用途。另外，5-HT6拮抗剂还可作为治疗肥胖症的潜在有用化合物(参见例如Bentley等，Br.J.Pharmac.1999，增刊126；Bentley等，J.Psychopharmacol.1997，增刊A64：255；Wooley等，Neuropharmacology2001，41：210-129和WO02098878)。
技术实现思路
本专利技术提供了一类具有5-HT6受体拮抗活性的苯基砜衍生物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术化合物对5-HT6受体具有高亲合性并且对此受体显示出高选择性和拮抗特性，同时具有更好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的脑/血浆比(brainplasmaratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性或对线粒体呼吸作用的抑制减少。本专利技术化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。本专利技术涉及新的治疗阿尔茨海默症的苯基砜衍生物和治疗阿尔茨海默症的方法。本专利技术化合物和包含所述化合物的药物组合物对5-HT6受体有较好的亲和作用，特别是对阿尔茨海默症有较好的治疗效果。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，各R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rm、Q和M具有如本专利技术所述的含义。在一实施方案中，Q为CH或N。在一实施方案中，M为-NRm-、-CH2-或-O-。在一实施方案中，R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。在一实施方案中，Rm为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-10杂环基。在一实施方案中，R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一实施方案中，R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基。在一实施方案中，Rm为H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-8杂环基。在一实施方案中，R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。在一实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3或-OCH2CF2CH3。在一实施方案中，Rm为H、D、甲基、乙基、正本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
2018.02.06 CN 20181011448551.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为CH或N；M为-NRm-、-CH2-或-O-；R1为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；Rm为H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C3-8环烷基或C2-10杂环基；R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；和R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-10杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；Rm为H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-8杂环基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-8杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CHF2、-CHFCF3、-CF2CF3、-CH2CF2CF3、-CH2CF2CHF2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-OCHFCF3、-OCF2CF3、-OCH2CF2CF3、-OCH2CF2CHF2、-OCF2CH2CH3、-OCF2CH2CF3、-OCF2CH2CHF2、-OCH2CHFCH3或-OCH2CF2CH3；Rm为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟文和，金传飞，陈康智，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44