新型嘧啶化合物及其制备方法，以及含有该化合物作为预防或治疗癌症和炎症性疾病的活性成分的药物组合物技术

本发明专利技术涉及新型嘧啶化合物其制备方法，以及含有该化合物作为预防或治疗癌症和炎症性疾病的活性成分的药物组合物。本发明专利技术的新型嘧啶化合物显著抑制DRAK活性，而DRAK能够抑制TGF‑β的信号系统，已知TGF‑β抑制癌症生长，因此新型嘧啶化合物可用作预防或治疗癌症的药物组合物，可用作预防或治疗炎性疾病的药物组合物。

Novel pyrimidine compounds and their preparation methods, and pharmaceutical compositions containing the compounds as active ingredients for the prevention or treatment of cancer and inflammatory diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型嘧啶化合物及其制备方法，以及含有该化合物作为预防或治疗癌症和炎症性疾病的活性成分的药物组合物
本专利技术涉及一种新型嘧啶化合物及其制备方法，以及含有该化合物作为预防或治疗癌症和炎症性疾病的活性成分的药物组合物。
技术介绍
TGF-β(转化生长因子-β)是一种细胞因子，调节各种体内生理过程，如细胞增殖、分化、凋亡、迁移、细胞外基质(ECM)的产生、血管生成和发育等。活性TGF-β是25kDa二聚体的形式。一旦细胞分泌这种细胞因子并被激活，它就会与细胞膜上的丝氨酸/苏氨酸受体激酶结合，从而传递信号。细胞膜上的TGF-β受体分为I型和II型。当受体与TGF-β结合时，两种类型的受体形成异四聚体复合物，并且一直处于活动状态的II型受体磷酸化I型受体，激活激酶。在由TGF-β介导的信号转导中，将细胞外信号传递到细胞核中的介质是一种称为Smad的转录因子。由II型受体磷酸化的I型受体对Smad进行磷酸化并激活。磷酸化的Smad蛋白进入细胞核并与其中的转录因子协同调节各种基因的表达(MasqueJ.SeoaneJ，WottonD.，GeneDev，19：2783-2810,2005)。对TGF-β的细胞应答随细胞类型和刺激条件例如促进或抑制增殖、细胞死亡和分化等而变化。属于TGF-β家族的细胞因子使用各种I型和II型受体。目前为止，已经识别了7种称为ALK(激活素受体样激酶)的I型受体，并识别了5种II型受体。各种类型的细胞中，TGF-β使用ALK5和TR-2(睾丸受体-2)受体。已识别出8种Smad蛋白，按其功能分为3组，例如受体活化型Smad(R-Smad，Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8)、共同通路型Smad(Co-Smad，Smad4)和抑制性Smad(I-Smad，Smad6和Smad7)。通常，TGF-β/激活素/Nodal组使用Smad2和Smad3，BMP/GDF/MIS组使用R-Smad的Smad1、Smad5和Smad8。当配体结合时，I型受体直接磷酸化R-Smad羧基末端的SSXS基序，磷酸化的R-Smad与Smad4结合，Smad4是共同通路型Smad，进入细胞核并与DNA上的Smad结合元件结合(SBE)。SBE经常成为其他转录因子的结合位点，表明Smad蛋白与其他转录因子结合并与它们配合以调节基因表达。与R-Smad和Co-Smad不同，I-Smad(Smad6、7)不具有被I型受体磷酸化并抑制TGF-β信号传导的羧基末端。最广为人知的对TGF-β的细胞响应是细胞生长停滞。TGF-β诱导上皮细胞、内皮细胞、血细胞和神经元的生长停滞。TGF-β的刺激诱导细胞周期的任何阶段的信号转导，但诱导G1细胞周期的停滞。上皮细胞中TGF-β的刺激诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如p21Cip1/WAF1和p151nk4b的转录，从而激活抗增殖反应并诱导G1细胞周期停滞。另外，TGF-β抑制生长因子和降解抑制剂ld1、ld2和ld3的转录。此外，已知TGF-β诱导各种细胞死亡响应。如上所述，TGF-β及其信号转导共同通路型Smad不仅在诸如细胞生长、发育和分化的生理功能中发挥重要作用，而且在癌症和纤维化等各种疾病的发展和进展中起重要作用。因此，已经积极地进行了用于调节信号转导的活性系统的研究及其筛选方法。另一方面，蛋白激酶是一种光合转移酶，它是诱导丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的羟基磷酸化的催化酶。在信号转导系统中，受体酪氨酸激酶在细胞生长和增殖中起重要作用，但当由于基因过表达、基因突变和基因扩增等各种原因而异常激活时，可能导致各种疾病，正因如此，其一直是治疗药物开发的主要目标。DRAK(死亡相关蛋白激酶相关凋亡激酶)是参与TGF-β信号转导的蛋白质，通过形成同源二聚体作为丝氨酸/苏氨酸激酶而变得活跃。如上所述，DRAK1和DRAK2介导的TGF-β参与基本细胞功能，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。TGF-β配体通过与I型和II型TGF-β受体、丝氨酸/苏氨酸激酶结合来传递信号，并通过使用I型TGF-β受体底物Smad2和Smad3作为介体，激活参与细胞生长抑制的TGF-β特异性基因的表达。此时，为了通过TGF-β信号转导系统维持细胞的稳态，Smad6和Smad7蛋白在抑制TGF-β信号传导中起作用。TGF-β信号可以抑制细胞生长，并抑制肿瘤。与正常细胞不同，癌细胞显示出对TGF-β的抗性，这似乎归因于负调节因子如Smad7、TMEPAI和FKBP12的过度表达，已知其参与抑制/负反馈环以控制TGF-β/Smads信号转导通路。为了解TGF-β相关疾病，除了已知的TGF-β信号转导系统的负调节因子外，有必要开发一种新型调节剂。在最近的细胞报告(CellReport)的论文中，据报道DRAK2(死亡相关蛋白激酶相关细胞凋亡激酶2)是一种参与T细胞活化和自身免疫疾病的丝氨酸/苏氨酸激酶，与I型TGF-β受体结合，在通过使用酵母双杂交系统鉴定与TGF-β受体结合的蛋白质的过程中证实了这一点。还证实了DRAK2通过与上皮细胞癌中的I型TGF-β受体结合而消极抑制TGF-β/Smads信号传导，从而干预TGF-β的癌形成的抑制能力。DRAK1和DRAK2蛋白的功能主要针对免疫系统疾病，但提出了在更多种组织中研究的必要性。特别地，这些作为TGF-β信号传导的新拮抗剂起作用的蛋白质可以是开发TGF-β相关疾病的治疗剂的有希望的靶标。因此，本申请的专利技术人尝试开发具有DRAK活性抑制效果的化合物。结果，本申请的专利技术人证实，本专利技术的嘧啶化合物及其药学上可接受的盐可用作DRAK抑制剂，因此可用作癌症和炎性疾病的预防或治疗剂，从而完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种新型嘧啶化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供一种制备所述新型嘧啶化合物的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，包含所述新型嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为预防或治疗癌症的活性成分。本专利技术的另一个目的是提供一种药物组合物，包含所述新型嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为预防或治疗炎性疾病的活性成分。本专利技术的另一个目的是提供一种保健功能食品，包含所述新型嘧啶化合物或其药学上可接受的盐作为预防或改善癌症的活性成分。为了实现上述目的，本专利技术提供一种通式1表示的化合物，或其药学可接受的盐：[通式1]通式1中，n是1或2的整数；R1是-H、卤素或C1-10直链或支链烷基；R2是-H或卤素；R3是-H、卤素、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、其与R4和每个相邻的碳连接形成和R4是-H、卤素、未被卤素取代的C1-10直链或支链烷基或被一个或多个卤素取代的C1-10直链或支链烷基。本专利技术还提供了一种制备所述通式1表示的化合物的方法，包括以下步骤：通过使通式2表示的化合物与通式3表示的化合物反应制备通式4表示的化合物(步骤1)；通过使上述步骤1中制备的通式4表示的化合物与通式5表示的化合物在酸的存在下反应，制备通式1表示的化合物(步骤2)，如下反应式1所示。反应式1在反应式1中，n、R1、R2、R3和R4各自独立地如在通式1中所限定的。此外，本专利技术提供了一种药物组合物，包含由上述通式1表示的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式1表示的化合物，或其药学可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.08 KR 10-2016-01479771.一种通式1表示的化合物，或其药学可接受的盐，(通式1中，n是1或2的整数；R1是-H、卤素或C1-10直链或支链烷基；R2是-H或卤素；R3是-H、卤素、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、其与R4和每个相邻的碳连接形成和R4是-H、卤素、未被卤素取代的C1-10直链或支链烷基或被一个或多个卤素取代的C1-10直链或支链烷基)。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是1或2的整数；R1是-H、卤素或C1-8直链或支链烷基；R2是-H或卤素；R3是-H、卤素、C1-8直链或支链烷基、C1-8直链或支链烷氧基、其与R4和每个相邻的碳连接形成和R4是-H、卤素、未被卤素取代的C1-8直链或支链烷基或被一个或多个卤素取代的C1-8直链或支链烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：n是1或2的整数；R1是-H、-Cl或-CH3；R2是-H或-Cl；R3是-H、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、异丙基、戊基、己基、辛基、-OCH3、其与R4和每个相邻的碳连接形成和R4是-H、-Cl、-CH3或-CF3。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式1表示的化合物选自由以下化合物组成的组：(1)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-氯苯基)嘧啶-2,4-二胺；(2)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3,5-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺；(3)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-异丙苯基)嘧啶-2,4-二胺；(4)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-戊基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(5)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-辛基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(6)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3-氯-4-甲苯基)嘧啶-2,4-二胺；(7)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2,4-二胺；(8)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3,4-二氯苯基)嘧啶-2,4-二胺；(9)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-氟苯基)嘧啶-2,4-二胺；(10)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-苯氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(11)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-乙基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(12)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-己基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(13)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-(4-硝基苯磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；(14)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3,4-二甲苯基)嘧啶-2,4-二胺；(15)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；(16)N4-(3-氨基丙基)-N2-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-5-氯嘧啶-2,4-二胺；(17)N4-(3-氨基丙基)-N2-(4-溴苯基)-5-氯嘧啶-2,4-二胺；(18)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(3-氯-4-甲氧基苯基)嘧啶-2,4-二胺；(19)N4-(3-氨基丙基)-N2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺；(20)N4-(3-氨基丙基)-N2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-氯嘧啶-2,4-二胺；(21)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)嘧啶-2,4-二胺；(22)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)嘧啶-2,4-二胺；(23)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(5,6,7,8-四氢化萘-2-基)嘧啶-2,4-二胺；(24)6-(4-(3-氨基丙胺基)-5-氯嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢化萘-1(2H)-酮；(25)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；(26)N4-(3-氨基丙基)-5-氯-N2-(4-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：李光浩，崔吉惇，李娜莉，朴相俊，郑明恩，金成镇，梁境珉，李知姬，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国,KR