一种塞来昔布衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具有式(Ⅰ)的结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和应用。本发明专利技术公开的化合物可作为塞来昔布的替代物，它可以以水合物或溶剂物的形式存在，解决了现有塞来昔布药物为水难溶性药物，溶出不好，体内吸收很低的问题；对塞来昔布的构效关系进行分析研究，证实相对于含氮衍生物、含硫衍生物、氧醚类、醇羟基官能团酯化等结构改造，本发明专利技术公开的塞来昔布磺酰胺衍生物，具有更好的药用生物活性。

A Celecoxib derivative and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种塞来昔布衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学及医药
，具体是一种塞来昔布衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
长期以来，人们饱受各种疼痛的困扰，如偏头痛、关节炎等，据报道，在美国，大约有1/6的人患有各种关节炎，其中，骨关节炎和类风湿性关节炎最常见且难以根治，致残率相当高。为了使病人免受炎症的折磨，临床应用了各种治疗药物，其中，最常见的就是非甾体抗炎药(英文简称NSAIDs)。NSAIDs应用于临床200多年以来，其解热、镇痛、抗炎的效果已为临床广泛认可，特别是作为控制骨关节炎和类风湿性关节炎症状的首选药物。选择性COX-2抑制剂是一类新型NSAIDs，因其选择性地抑制COX-2活性，对COX-1影响较小，目前广泛用于类风湿关节炎和骨关节炎的抗炎、镇痛治疗，其工作机理是COX-2抑制剂的某些功能团能插入由COX-2部分氨基酸残基形成的疏水腔，使其发生变构失去催化功能，花生四烯酸不能通过疏水通道，无法在COX-2催化下进行生物转化，PGs合成受阻，阻断了炎症过程。目前已开发COX-2抑制剂的主要为二环类及三环类化合物。二环类化合物主要包括昔康系列衍生物、苯胺衍生物、苯磺酰胺和磺酸酯类、二叔丁基取代苯酚类等；三环类化合物主要包括杂环类化合物、环烯系列衍生物、三苯系列衍生物等。在国内上市的COX-2抑制剂中，三环类化合物塞来昔布是FDA批准的第一个也是唯一一个COX-2选择性抑制剂，其苯磺酰胺结构对COX-2受体有较高的选择性，而对COX-1无抑制作用；而连环类的尼美舒利、美洛昔康等都对COX-1有一定的抑制作用。塞来昔布为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮及二甲亚砜中易溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液及0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，熔点为160.0-164.0。塞来昔布对关节炎具有良好的治疗效果，但塞来昔布为水难溶性药物，溶出不好。目前上市的只有塞来昔布胶囊，体内吸收很低。因此，进一步寻找开发塞来昔布衍生物的可行途径，扩大其临床应用，以获得其有效替代物是本领域研究的一个方向。
技术实现思路
本专利技术的总体目的是提供一种塞来昔布衍生物，以开发具有新药用生物活性的物质。本专利技术保护一种具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R是C1～C4直链或支链烷基、羟基取代的C1～C4直链或支链烷基、或C1～C2的二氨基。药学上可接受的盐选自盐、钠盐、钾盐或镁盐。较佳的化合物结构为以下六种：本专利技术还保护一种具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，合成路线为：本专利技术还保护一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的具有式(Ⅰ)结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的的载体或辅料；其剂型可选注射液、冻干或口服液，优选注射液。本专利技术还保护具有式(Ⅰ)结构塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分用于在制备治疗手术后疼痛的短期治疗药物中的应用。本专利技术提供的具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐可以以水合物或溶剂物的形式存在，无论哪一种都包含在本专利技术保护范围之内。作为获得的溶剂物的溶剂，有甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醚等。本专利技术提供的具有式(Ⅰ)结构的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，只表示制备方法之一例，并不仅限于此方法。由于在具体实施例中，更具体地说明了其制备方法，所以本领域技术人员，根据上述说明和具体实施例中的说明，根据需要，对此加以适当地修改，就能制造出具有式(Ⅰ)结构的化合物或它们的盐。本专利技术公开的化合物可作为塞来昔布的替代物，它可以以水合物或溶剂物的形式存在，解决了现有塞来昔布药物为水难溶性药物，溶出不好，体内吸收很低的问题；对塞来昔布的构效关系进行分析研究，证实相对于含氮衍生物、含硫衍生物、氧醚类、醇羟基官能团酯化等结构改造，本专利技术公开的塞来昔布磺酰胺衍生物，具有更好的药用生物活性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。本专利技术的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本专利技术限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本专利技术的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本专利技术从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。实施例1化合物Ⅰ1的制备100mL干燥的三口烧瓶，安装搅拌器、温度计，向其中加入塞来昔(95g，0.249mol)和干燥的无水乙腈570mL及碳酸钾(36g，0.26mol)，搅拌；缓慢加入对30g的甲烷磺酰氯的乙腈溶液(60mL，0.262mmol)，升温至75～80℃下反应8h，TLC鉴别反应终点(薄层展开条件(石油醚：乙酸乙酯＝5：1))；反应完毕，反应液于0℃～5℃下冷却结晶2h，过滤，固体用适量乙腈洗涤，在65℃～70℃真空干燥6h，得淡黄色结晶性粉末状固体95g，收率83.1％，HPLC含量98.9％。表1为化合物Ⅰ1的元素分析。HPLC方法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，缓冲液(2.7g/l磷酸二氢钾用磷酸调节pH为3.0)-乙腈-甲醇(60：10：30)为流动相，检测波长为215nm，流速为1.5mL/min，柱温60℃。表11H—NMR(500MHz，CH3OH-d3/TMS)：δH(ppm)：2.379(3H，s)，2.954(3H，s)，4.978(2H，s)，6.739(1H，s)，7.109(2H，d，J＝8.0Hz)；7.718(2H，d，J＝8.0Hz)；7.471(2H，d，J＝8.5Hz)；7.898(2H，d，J＝8.5Hz)MS:m/z：460.4(M+H)+。实施例2化合物Ⅰ1钠盐的制备100mL三口烧瓶，加入Ⅰ1化合物53g和乙醇400mL，室温下，加50％的氢氧化钠溶液22mL，45℃～50℃搅拌30min，5℃～10℃静置过夜，过滤，固体用冷的乙醇，真空70℃～75℃干燥，白色结晶性粉末状固体49.4g，收率：89.6％，HPLC含量99.6％。实施例3化合物Ⅰ2的制备参照实施例1的方法，以乙烷磺酰氯替代甲烷磺酰氯，制得87g白色结晶性固体化合物Ⅰ2，HPLC含量97.4％(方法同实施例1)。表2为化合物Ⅰ2的元素分析。表21H—NMR(500MHz，CH3OH-d3/TMS)：δH(ppm)：1.226(2H，m)2.379(3H，s)，3.458(3H，t,J＝7.5Hz；J＝1.5Hz,J＝8.0Hz)，4.978(2H，s)，6.739(1H，s)，7.109(2H，d，J＝8.0Hz)；7.718(2H，d，J＝8.0Hz)；7.471(2H，d，J＝8.5Hz)；7.898(2H，d，J＝8.5Hz)MS:m/z：474.5(M+H)+。实施例4化合物Ⅰ3的制备参照实施例1的方法，以羟甲基磺酰氯替代甲烷磺酰氯，制得67g白色结晶性固体化合物Ⅰ3，HPLC含量98.1％(方法同实施例1)。表3为化合物Ⅰ3的元素分析。表31H—NMR(500MHz，CH3OH-d3/TMS)：δH(ppm)：2.379(3H，s)，4.978(2H，s)，5.453(2H，s)，6.739(1H，s)，7.10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，塞来昔布衍生物具有式(Ⅰ)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，塞来昔布衍生物具有式(Ⅰ)所示结构：其中，R是C1～C4直链或支链烷基、羟基取代的C1～C4直链或支链烷基、或C1～C2的二氨基。2.根据权利要求1所述的塞来昔布衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R是式(Ⅰ1)、式(Ⅰ2)、式(Ⅰ3)、式(Ⅰ4)、式(Ⅰ5)、式(Ⅰ6)所示结构中的一种，式(Ⅰ1)、式(Ⅰ2)、式(Ⅰ3)、式(Ⅰ4)、式(Ⅰ5)、式(Ⅰ6)分别为：3.根据权利要求1或2所述的塞来昔布衍生物或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘经星，徐奎，牛春霞，
申请(专利权)人：安徽恒星制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34