本发明专利技术公开了一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其以2‑氯烟酸A1为起始原料，先活化为酰氯化合物，再与N‑单保护取代哌嗪反应，生成中间体A2；中间体A2在脱除保护基后与苄基卤代物反应，生成中间体A3；苄胺或苯环有取代基的苄胺衍生物A4与异戊醛A5反应制得中间体A6；中间体A3和中间体A6偶联以生成中间体A7；在无机酸或氧化剂存在下，中间体A7脱去苄基或衍生物，生成化合物A8；该化合物A8与浓磷酸成盐，制得化合物A9。本发明专利技术提供的合成方法，各反应步骤均易于操作；反应试剂廉价易得，产物收率较高，所以生产成本较低；且不涉及易燃易爆的危险试剂或生产操作，适合大规模工业化生产，具有广阔的生产应用前景。
Synthesis of an antidepressant NSI189 and its phosphate
【技术实现步骤摘要】
一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法。
技术介绍
NSI189是一种实验性的潜在抗抑郁药，正在接受Neuralstem，Inc.的研究，用于治疗重度抑郁症(MDD)以及认知障碍和神经退行性疾病。目前，NSI189的合成方法主要为：与异戊胺直接反应制得最终产品NSI189。虽然该合成工艺相对简单，但是因该反应需要大量的异戊胺(10倍当量左右)，且异戊胺刺激性较强、不易保存、工业化制备存在较大困难，因此该合成工艺并不适用于抗抑郁药NSI189的大规模工业化生产。因此，在实际生产过程中亟需提供一种新的制备工艺，以期通过简单的操作步骤与廉价易得的反应试剂大规模生产出抗抑郁药NSI189及其磷酸盐。
技术实现思路
本专利技术所提供的技术方案旨在提供一种制备抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的新工艺，该新工艺所采用的主要中间体均为固体，所以便于制备、纯化、分离和存放，且所有反应试剂都廉价易得，因此，特别适用于大规模工业化生产。具体地，本专利技术提供了一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其合成路线如下：其中，化合物A8即所述抗抑郁药NSI189，化合物A9为所述抗抑郁药NSI的磷酸盐。优选地，上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法包括以下步骤：S1：以2-氯烟酸A1为起始原料，先活化为酰氯化合物，再与N-单取代保护的哌嗪反应，生成中间体A2；S2：首先脱除N-取代保护基，然后在无机碱存在的条件下，所述中间体A2与苄基卤代物反应，生成中间体A3；S3：先使苄胺或苯环有取代基的苄胺衍生物A4与异戊醛A5反应，然后通过金属硼氢化物还原制得中间体A6；S4：在无机碱存在的条件下，所述中间体A3和所述中间体A6偶联以生成中间体A7；S5：在无机酸或氧化剂等存在的条件下，所述中间体A7脱除苄基或苯环有取代基团的苄基，生成化合物A8；S6：所述化合物A8与浓磷酸成盐，制得化合物A9。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，S1中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺；S3中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚；S4中的反应溶剂选自以下任一种或多种：N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，对二甲苯，间二甲苯；S5中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃；S6中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸异丙酯，乙醇，甲醇。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，S2和S4中的无机碱选自以下任一种或多种：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，醋酸钠，醋酸钾。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，在S2中，所述苄基卤代物为苄氯或苄溴或卞醇的磺酸酯，并且所述中间体A2与所述苄基卤代物的摩尔比为1:1～1.5。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，在S3中，所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，并且苄胺衍生物A4、异戊醛A5和所述金属硼氢化物的摩尔比为1:0.8～1.5:0.8～2.0。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，S3中的反应温度为-10～50℃。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法中，S4中的反应温度为100～160℃。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189的合成方法中，在S4中，所述中间体A3和所述中间体A6的摩尔比为1:1～2.2。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189的合成方法中，S5中所述无机酸选自以下任一种或多种：浓盐酸，浓硫酸，醋酸，三氟乙酸，三氟甲磺酸，氯磺酸。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189的合成方法中，S5中所述氧化剂选自以下任一种或多种：硝酸铈铵，过氧乙酸、UHP。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189的合成方法中，在S5中，所述中间体A7与所述无机酸或氧化剂的摩尔比为1:1～4。进一步优选地，在上述抗抑郁药NSI189磷酸盐的合成方法中，S6中所述浓磷酸的浓度为85wt％。综上所述，与现有的相关合成工艺相比，本专利技术所提供的抗抑郁药NSI189的合成方法具有以下有益效果：1)各反应步骤均易于操作；2)反应试剂廉价易得，产物收率较高，所以生产成本较低；3)该合成方法并不涉及易燃易爆的危险试剂或生产操作，因此，适合大规模工业化生产，从而具有广阔的生产应用前景。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施方式。根据本专利技术所提供的优选实施方式，抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法包括以下具体步骤：S1：向反应容器中加入作为起始原料的2-氯烟酸A1和反应溶剂，0～50℃下慢慢加入氯化亚砜，活化为酰氯化合物，再与N-单取代保护的哌嗪(如N-Boc-哌嗪)反应，后处理，制得中间体A2；S2：向反应容器中加入中间体A2和有机溶剂，在脱除N-单保护取代基后，加入无机碱与苄基卤代物，升温回流，后处理，制得中间体A3；S3：先将对甲氧基苄胺A4与反应溶剂混合，再滴加异戊醛A5，反应一段时间后，加入金属硼氢化物实施还原反应，后处理，制得中间体A6；S4：将中间体A3、中间体A6与反应溶剂混合，并加入无机碱，升温至110～160℃，反应完全后，实施后处理，制得中间体A7；S5：将中间体A7与反应溶剂混合，并滴加无机酸或氧化剂，反应后处理，制得化合物A8；S6：将化合物A8和溶剂混合后，滴加85wt％的浓磷酸至反应体系pH值为3～6，后处理，即得化合物A9。在一个优选实施例中，S1中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺。在一个优选实施例中，S3中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚。在一个优选实施例中，S4中的反应溶剂选自以下任一种或多种：N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，对二甲苯，间二甲苯。在一个优选实施例中，S5中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃。在一个优选实施例中，S6中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸异丙酯，乙醇，甲醇。在一个优选实施例中，S2和S4中的无机碱选自以下任一种或多种：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，醋酸钠，醋酸钾。在一个优选实施例中，在S2中，所述苄基卤代物为苄氯或苄溴，并且，所述中间体A2与所述苄基卤代物的摩尔比为1:1～1.5。在一个优选实施例中，在S3中，所述金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾，并且，对甲氧基苄胺A4、异戊醛A5和所述金属硼氢化物的摩尔比为1:1:1。在一个优选实施例中，在S4中，所述中间体A3和所述中间体A6的摩尔比为1:1～2.2。在一个优选实施例中，S5中所述的无机酸选自以下任一种或多种：浓盐酸，浓硫酸，醋酸，三氟乙酸。在一个优选实施例中，在S5中，所述中间体A7与所述无机酸的摩尔比为1:2～4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其特征在于，其合成路线如下：其中，化合物A8即所述抗抑郁药NSI189，化合物A9即所述其磷酸盐。2.根据权利要求1所述的抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：以2-氯烟酸A1为起始原料，先活化为酰氯化合物，再与N-单取代保护的哌嗪反应，生成中间体A2；S2：首先脱除N-取代保护基，然后在无机碱存在的条件下，所述中间体A2与苄基卤代物反应，生成中间体A3；S3：先使苄胺或苯环有取代基的苄胺衍生物A4与异戊醛A5反应，然后通过金属硼氢化物还原制得中间体A6；S4：在无机碱存在的条件下，所述中间体A3和所述中间体A6偶联以生成中间体A7；S5：在无机酸或氧化剂等存在的条件下，所述中间体A7脱除苄基或苯环有取代基团的苄基，生成化合物A8；S6：所述化合物A8与浓磷酸成盐，制得化合物A9。3.根据权利要求2所述的抗抑郁药NSI189及其磷酸盐的合成方法，其特征在于，S1中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,2-二氯乙烷，N,N-二甲基甲酰胺；S3中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚；S4中的反应溶剂选自以下任一种或多种：N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基甲酰胺，对二甲苯，间二甲苯；S5中的反应溶剂选自以下任一种或多种：乙酸乙酯，N,N-二甲基甲酰胺，二...
【专利技术属性】
技术研发人员：施裕华，陈志祥，于亦忠，高于，
申请(专利权)人：海门默本医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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