吡喃葡萄糖基衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及吡喃葡萄糖基衍生物及其用途。具体地，本发明专利技术涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体，进一步涉及含有该衍生物的药物组合物。本发明专利技术还涉及所述化合物及其药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。

Pyran Glucosyl Derivatives and Their Applications

【技术实现步骤摘要】
吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物、制备它们的方法、包含所述衍生物的药物组合物及所述衍生物和其组合物的用途。更具体地说，是通式(I)所示的化合物或者其在药学上可接受的盐或其立体异构体或含有该化合物的药物组合物和所述的化合物及药物组合物用于制备治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的药物的用途。
技术介绍
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV(二肽基肽酶IV)抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT1和SGLT2。SGLT1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制而造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗，通过机制互补而更好的发挥降糖作用。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。目前，研究主要聚焦于发现选择性的SGLT2抑制剂。目前在临床试验中的大多数SGLTs抑制剂，如Dapagliflozin(达格列净)、canagliflozin(卡格列净)和empagliflozin(恩格列净)，均是选择性的SGLT2抑制剂。然而，最近的临床试验结果表明，SGLT1抑制剂可表现出由抑制葡萄糖重吸收所提供更大的益处(美国专利申请公开号US20110218159)。据报道，先天性SGLT1异常的病人中，存在葡萄糖和半乳糖的吸收不足，这为通过抑制SGLT1活性减少碳水化合物的吸收提供事实依据。另外，在OLETF大鼠和患有链脲酶诱导的糖尿病症状的大鼠中，SGLT1的mRNA和蛋白增加，并且葡萄糖吸收加快。因此，阻断SGLT1活性可抑制碳水化合物如葡萄糖在小肠的吸收，随后可防止血糖水平的升高。尤其是，基于上述机理来延迟葡萄糖的吸收，可有效得使餐后高血糖正常化。此外，SGLT1抑制剂还具有提高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平(Moriya,R.等，AmJPhysiolEndorinolMetab,297:E1358-E1365(2009))。综上所述，SGLTs抑制剂，特别是具有优良SGLT1抑制活性的化合物作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。专利技术摘要本专利技术提供了一类具有明显的SGLT1抑制活性化合物，用于治疗糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症，肥胖症、X综合症、动脉粥样硬化、心血管疾病、充血性心力衰竭、低镁血症、低钠血症、肾衰竭、与血浓缩相关的障碍或高血压以及它们的并发症。本专利技术也提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物制备治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的药物的方法，与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物不仅具有更好的药理活性，还具有更优良的体内代谢动力学性质和体内药效学性质。具体而言，本专利技术化合物具有优良的SGLT1抑制活性，以及优良的降血糖及促尿糖排泄效果。因此，本专利技术提供的化合物相对于目前已有的同类化合物而言，具有更优良的成药性。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其具有式(I)所示结构或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、二聚体、三聚体或它们的前药，其中，L为C1-8亚烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-8亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；Y为-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Z为C1-8亚烷基，其中，所述C1-8亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4亚烷基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其具有式(I)所示结构或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、二聚体、三聚体或它们的前药，

【技术特征摘要】
2018.01.23 CN 20181006306101.一种化合物，其具有式(I)所示结构或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、二聚体、三聚体或它们的前药，其中，L为C1-8亚烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-8亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；Y为-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Z为C1-8亚烷基，其中，所述C1-8亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4亚烷基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R2为H、D、CN、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R3为H、D、CN、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；或R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6个原子组成的杂环，其中，所述C3-6碳环和3-6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R4为H、D或-OR4a；R4a为H、D、C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-8个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-8个原子组成的杂芳基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基-C1-4亚烷基和(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、＝O、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；R5和R6各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-8个原子组成的杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-8个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；或R5、R6和与它们各自相连的碳原子形成5个原子组成的杂环或6个原子组成的杂环，其中，所述5个原子组成的杂环和6个原子组成的杂环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、＝O、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；R9为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7和R8各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基或(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基，其中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4亚烷基、3-8个原子组成的杂环基、(3-8个原子组成的杂环基)-C1-4亚烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4亚烷基、5-8个原子组成的杂芳基和(5-8个原子组成的杂芳基)-C1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；或R7、R8和与它们各自相连的碳原子形成C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环或5-8个原子组成的杂芳环，其中，所述C3-8碳环、3-8个原子组成的杂环、C6-10芳环和5-8个原子组成的杂芳环各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、＝O、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)所示结构：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，L为C1-6亚烷基或-Y-Z-，其中，所述C1-6亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基或C1-4卤代烷氧基；Y为-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Z为C1-6亚烷基，其中，所述C1-6亚烷基未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基或C1-4卤代烷氧基。4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，L为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-或-Y-Z-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；Y为-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Z为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-或-CH2(CH2)4CH2-，其中，所述-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-和-CH2(CH2)4CH2-各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、三氟甲基、三氟乙基、一氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环丙基-亚甲基，其中，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、丙炔基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基、三氟乙基、一氟甲基、二氟甲氧基、甲氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环丙基-亚甲基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、NH2、-C(＝O)OH、-SH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R9为H、D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基。6.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中，R2为H、D、CN、＝O、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基或5-6个原子组成的杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基和5-6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾峥，伍武勇，曲桐，康盼盼，张宗远，黄伟明，刘建余，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44