一种单取代胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种单取代胺化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术的方法通过将双氨基化合物与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，先环合，然后开环被酸酐取代，再脱去保护基，能够高收率地获得单取代的胺化合物，双取代杂质含量低，具有较好的应用价值。

Preparation of a Monosubstituted Amine Compound

【技术实现步骤摘要】
一种单取代胺化合物的制备方法
本专利技术涉及一种单取代胺化合物的制备方法，属于药物化学

技术介绍
(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺，或其(1S,2S)或(1R,2S)或(1S,2R)构型异构体，其结构中有两个氨基，其中一个氨基中的一个氢被离去基团取代后的化合物，常用于制备各种用于手性合成的催化剂化合物，广泛用于药物制备中。因其结构的“对称性”，结构中有两个氨基，在对氨基上的氢进行取代时，易生成两个氨基中的一个氢分别被取代的双取代化合物，而要得到只有一个氨基上的一个氢被取代的单取代胺化合物，比较困难，因此，研究其单取代胺化合物的制备方法，是有必要的。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种简单的高收率的可以工业化生产的制备式(I)所示单取代胺化合物的方法，其中，R1为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；R2和R3分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的基团，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代的或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基，或咪唑基等，式(I)所示化合物具有两个手性中心，可为(1R,2R)，(1S,2S)，(1R,2S)或(1S,2R)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物；专利技术人经过研究发现，将二氨基化合物直接进行取代反应，易生成下式所示的双取代化合物，而单取代化合物的收率特别低，先将二氨基化合物经过保护，然后再反应，可较高收率地获得单取代化合物，且反应过程中构型不会受到影响。因此，本专利技术提供一种制备方法，其通过将原料双氨基化合物进行环合上保护基，然后开环取代，再脱保护基得到单取代的目标胺化合物，其双取代杂质含量低，具有较高的应用价值。本专利技术提供一种单取代的如式(I)所示化合物的制备方法。一种制备式(I)所示化合物的方法，其包括：式(03)所示化合物在酸或碱条件下经过脱保护反应，得到式(I)所示化合物，其中，R1为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；R2和R3分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的取代基，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基或咪唑基等。式(I)所示化合物可为(1R,2R)，(1S,2S)，(1R,2S)或(1S,2R)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物。所述脱保护反应在酸或碱条件下进行，所述酸为盐酸，硫酸，或其组合；所述碱为LiOH、NaOH、KOH，或其组合。在一些实施方式中，所述脱保护反应在酸条件下进行，所述酸为盐酸，浓度不低于4mol/L。在一些实施方式中，所述脱保护反应在碱条件下进行，所述碱的水溶液的浓度不低于10％(质量分数)。所述脱保护反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。所述脱保护反应的反应温度为40℃～100℃。所述脱保护反应在反应完毕后，反应混合液经过后处理，可得到化合物(I)，所述后处理包括：将反应混合液降温至0℃-40℃，调节反应混合液的pH至8-9，然后用乙酸乙酯等萃取溶剂萃取，所得有机相用水洗涤，然后所得有机相浓缩，得到粗品化合物(I)；所得粗品化合物(I)经过重结晶，得到化合物(I)产物，其中，萃取溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸甲酯，甲苯，或其组合。所述重结晶包括：将化合物(I)粗品与溶剂如甲基叔丁基醚混合，加热至40℃-80℃，搅拌0.1小时-10小时，然后降温至0℃-40℃，分离、干燥所得固体，得到化合物(I)产物。在一些实施方式中，式(03)所示化合物在加入盐酸条件下，在乙醇中在60℃-85℃经过脱保护反应，反应6小时-12小时，反应完毕后，将反应混合液降温至0℃-40℃，调节反应混合液的pH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取，所得有机相用水洗涤一次，所得有机相浓缩，得到粗品；所得粗品与甲基叔丁基醚混合，加热至45℃-65℃，搅拌0.1小时-2小时，然后降温至10℃-30℃，分离固体，任选用结晶溶剂洗涤固体，干燥所得固体，得到化合物(I)产物。上述式(03)所示化合物可通过式(02)所示化合物制备。一种制备式(03)所示化合物的方法，其包括：式(02)所示化合物与化合物R1-O-R1经过反应，得到式(03)所示化合物，其中，R1，R2，R3如前所述，化合物的构型可为任意构型。在一些实施方式中，一种制备式(03)所示化合物的方法，其包括：在惰性气体氛下，式(02)所示化合物在有机溶剂中，在加入碱条件下，与化合物R1-O-R1在-30℃-0℃反应，反应完毕后，向反应混合液中加入水，所得有机相浓缩至干，得到式(03)所示化合物；其中R1如前所述。所述化合物R1-O-R1与式(02)所示化合物的投料摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.2:1-1.4:1；化合物R1-O-R1用量过多，易使双取代杂质增多，过少则不利于目标产物的生成。在一些实施方式中，式(02)所示化合物与化合物R1-O-R1在零下30℃-零下5℃反应，有利于获得反应产物和降低杂质，温度过高，则易生成更多杂质。所述有机溶剂可为二氯甲烷或甲苯，优选二氯甲烷。每一克式(02)所示化合物，所述有机溶剂的用量为3mL-12mL，优选3mL-8mL。所述碱可为三乙胺，二乙胺，N-甲基吗啡啉，N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺。式(02)所示化合物与所述碱的投料摩尔比为1:1-1:2，优选1:1.3-1:1.5。碱的用量过多，易使杂质增多，其用量过少，不利于产物生成和获得。所得式(03)所示化合物可以提纯后用于制备化合物(I)，也可以直接用于制备化合物(I)反应中。在一些实施方式中，在惰性气体氛下，式(02)所示化合物在二氯甲烷中，在加入N,N-二异丙基乙胺条件下，与化合物R1-O-R1在零下20℃-零下5℃反应0.5小时-2小时，然后与水混合，浓缩有机相，得到式(03)所示化合物。上述式(02)所示化合物可通过式(01)所示化合物制备。一种制备式(02)所示化合物的方法，其包括：式(01)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(下文以DMF-DMA表示)经过反应，得到式(02)所示化合物，其中，R1，R2，R3如前所述，化合物的构型可为任意构型。在一些实施方式中，一种制备式(02)所示化合物的方法，其包括：式(01)所示化合物与DMF-DMA在40℃-100℃反应5小时到14小时，然后将反应混合液降温至20℃-40℃，浓缩至干，得到式(02)所示化合物粗品。所得式(02)所示化合物或其粗品可以用溶剂重结晶，以提高其纯度。所述溶剂为正己烷，环己烷，甲苯，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，或其组合。每一克式(02)所示化合物粗品，溶剂用量为3mL-10mL，优选3mL-5mL。在一些实施方式中，所述用溶剂重结晶包括：所得式(02)所示化合物或其粗品用溶剂溶解，搅拌0.1小时-2小时，然后冷却至0～25℃结晶，分离生成的固体，任选用溶剂洗涤固体，干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)所示化合物的方法，其包括：式(03)所示化合物在酸或碱条件下进行经过脱保护反应，得到式(I)所示化合物，

【技术特征摘要】
1.一种制备式(I)所示化合物的方法，其包括：式(03)所示化合物在酸或碱条件下进行经过脱保护反应，得到式(I)所示化合物，其中，R1甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基或苯磺酰基；R2和R3分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基或咪唑基。2.权利要求1所述的方法，其还包括：式(02)所示化合物在有机溶剂中，在加入碱条件下，与化合物R1-O-R1在零下30℃-零下5℃反应，得到式(03)所示化合物，其中，R1，R2，R3如权利要求1所述。3.权利要求1所述的方法，其还包括：式(01)所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛经过反应，得到式(02)所示化合物，其中，R1，R2，R3如权利要求1所述。4.权利要求1所述的方法，其中，所述酸为盐酸，硫酸，或其组合；所述碱为LiOH、NaOH、KOH，或其组合。5.权利要求1所述的方法，其中，所得化合物(I)与甲基叔丁基醚混合，加热至40℃-80℃，搅拌0.1小时-10小时，然后降温至0℃-40℃，分离、干燥所得固体，得到化合物(I)产物。6.权利要求2所述的方法，化合物R1-O-R1与式(02)所示化合物的投料摩尔比为1:1-1.5:1，式(02)所示化合物与所述碱的投料摩尔比为1:1-1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：简卫林，孙国栋，周自洪，王仲清，黄芳芳，谭国英，曾丽华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44