一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，该方法利用3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯和环戊胺经酰胺化缩合制备1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮，然后依次与甲叉化试剂(N,N‑二甲基甲酰胺缩二醇)、尿素“一锅法”缩合得到2‑羟基‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮。然后经氯代反应和溴代反应制备2‑氯‑5‑甲基‑6‑溴‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮。本发明专利技术不使用价格较高的三卤代嘧啶、钯盐催化剂和3‑硼酸酯取代巴豆酸乙酯，所用原料价廉易得，易于操作，反应收率稳定，三废量少，反应原子经济性高，成本低，易于绿色工业化生产。

Preparation of Pyridine Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶并嘧啶衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种制备帕博西尼关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，尤其涉及一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮的制备方法，属于医药化学

技术介绍
帕博西尼(Ⅶ)，商品名为Ibrance，英文名为Palbociclib，中文名又称帕博赛布或帕博西林，是辉瑞公司开发的一种突破性乳腺癌药物，于2015年2月3日获美国FDA批准，用于选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖，其联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于ER+/HER2–绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。帕博西尼是全球首个上市的CDK4/6抑制剂。帕博西尼的CAS号为[571190-30-2]，化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮。其中原研公司申报研发路线是以2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)为关键中间体来制备帕博西尼，相关化学结构式如下：专利WO2008032157、US20160002223、CN105130986和CN105622638均使用2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅱ)制备帕博西尼，并详细描述了化合物Ⅱ的制备方法，即以2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶为原料，和环戊胺进行4-位取代反应得2-氯-4-环戊基氨基-5-溴(碘)嘧啶，然后于钯盐催化作用下和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯经Suzuki反应偶联、内酰胺化得到2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，再利用NBS或溴素经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮，总收率为35.9％至60.6％，反应过程描述为合成路线1。上述制备路线所用原料2,4-二氯-5-溴(碘)嘧啶价格较高，不易获得，钯盐催化剂、3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯价格高，收率不稳定，反应原子经济性低，不利于中间体Ⅰ的绿色工业化生产和成本降低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，为了以价廉易得的原料、简化的工艺流程制备帕博西尼，本专利技术提供一种制备帕博西尼所需关键中间体吡啶并嘧啶衍生物的制备方法，即2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法。本专利技术技术方案如下：一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂和催化剂存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中，缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)；(2)于溶剂或过量氯代试剂下，2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)和氯代试剂反应制备2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ)；(3)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ)在溶剂中经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)。其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；R'为甲基或乙基。根据本专利技术的方法，各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：优选的，步骤(1)中所述溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氯苯之一或其组合，所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，步骤(1)中所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述催化剂的用量和式Ⅱ化合物的质量比为0.3-5％；优选的，步骤(1)中所述化合物Ⅱ和环戊胺的摩尔比(0.9-3.0):1；酰胺化反应以程序升温下进行，先于50～100℃反应时间2-8小时，然后80～150℃反应时间2-8小时；优选的，步骤(1)中所述甲叉化试剂为N,N-二甲基甲酰胺缩二醇，进一步优选N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺缩二乙醇；甲叉化试剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，步骤(1)中甲叉化反应温度为80～130℃，缩合反应时间为3～10小时；优选的，步骤(1)中所述尿素和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；所述尿素缩合嘧啶环化反应温度为40～110℃，反应时间为3-8小时；进一步优选，60～95℃搅拌反应2-3小时；优选的，步骤(2)中所述溶剂为甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈之一或其组合，所述溶剂和式Ⅴ化合物的质量比为(0-8):1；优选的，步骤(2)中所述氯代试剂为三氯氧磷、五氯化磷、固体光气、双光气、光气、氯化亚砜之一或其组合，氯代试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(2.0-8.0):1；优选的，步骤(2)中所述氯代反应温度为20～120℃，反应时间2-18小时，进一步优选的，氯代反应温度60℃～100℃，反应时间4-8小时；优选的，步骤(3)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二恶烷之一或其组合，所述溶剂和式Ⅵ化合物的质量比为(5-15):1；优选的，步骤(3)中所述溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)之一或其组合，溴代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1；优选的，步骤(3)中所述溴代反应温度为20～120℃，反应时间为2-20小时，进一步优选的，溴代反应温度60℃～100℃，反应时间3-11小时。本专利技术利用3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺于溶剂和催化剂存在下，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)，然后与甲叉化试剂(N,N-二甲基甲酰胺缩二醇)缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)，以上过程“一锅法”完成。所得2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)依次经过氯代反应和溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)，可用于制备帕博西尼。本专利技术的方法采用以下反应路线2：其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；R'为甲基或乙基。本专利技术的有益效果：1.本专利技术不使用价格较高的三卤代嘧啶和3-硼酸酯取代巴豆酸乙酯，所用原料价廉易得，易于操作。2.本专利技术不使用钯盐催化剂，有利于避免产品重金属残留，利用环戊胺酰胺化，有利于各步中间体的稳定性，有利于官能团进行目标反应的专一性，因此所得产品纯度高，收率稳定，纯度可达本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑氯‑5‑甲基‑6‑溴‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂和催化剂存在下，3‑甲基‑2‑戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺，经酰胺化缩合制备1‑环戊基‑4‑甲基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中，缩合制备1‑环戊基‑4‑甲基‑5‑二烷基氨基甲叉基吡啶‑2,6‑(1H,5H)‑二酮(Ⅳ)，再与尿素缩合得到2‑羟基‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅴ)；(2)于溶剂或过量氯代试剂下，2‑羟基‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅴ)和氯代试剂反应制备2‑氯‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅵ)；(3)2‑氯‑5‑甲基‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅵ)在溶剂中经溴代反应制备2‑氯‑5‑甲基‑6‑溴‑8‑环戊基吡啶[2,3‑d]并嘧啶‑8‑氢‑7‑酮(Ⅰ)；

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂和催化剂存在下，3-甲基-2-戊烯二酸二酯(Ⅱ)和环戊胺，经酰胺化缩合制备1-环戊基-4-甲基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅲ)；所得化合物(Ⅲ)与甲叉化试剂于溶剂中，缩合制备1-环戊基-4-甲基-5-二烷基氨基甲叉基吡啶-2,6-(1H,5H)-二酮(Ⅳ)，再与尿素缩合得到2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)；(2)于溶剂或过量氯代试剂下，2-羟基-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅴ)和氯代试剂反应制备2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ)；(3)2-氯-5-甲基-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅵ)在溶剂中经溴代反应制备2-氯-5-甲基-6-溴-8-环戊基吡啶[2,3-d]并嘧啶-8-氢-7-酮(Ⅰ)；其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基；R'为甲基或乙基。2.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件中任一项或两项：A1)所述溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、氯苯之一或其组合，所述溶剂和式Ⅱ化合物的质量比为(2-20):1；A2)所述催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；所述催化剂的用量和式Ⅱ化合物的质量比为0.3-5％。3.如权利要求1所述式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中包括以下条件中任一项或两项：B1)所述化合物Ⅱ和环戊胺的摩尔比(0.9-3.0):1；B2)酰胺化反应以程序升温下进行，先于50～100℃反应时间2-8小时，然后80～150℃反应时间2-8小时。4.如权利要求1所述式Ⅰ化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，范岩森，刘月盛，刘会锋，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37